R&D

Opération de la cataracte : Le laser, quel bénéfice ?

L’opération de la cataracte est l’intervention la plus pratiquée en France avec environ 700 000 interventions par an. Elle consiste en l’extraction et remplacement du cristallin opacifié par une lentille artificielle. La technique de référence, la phacoémulsification, utilise des ultrasons pour fragmenter le cristallin opacifié avant son extraction. La chirurgie de la cataracte assistée par laser femtoseconde, FLACS (femtosecond laser-assisted cataract surgery), permet de faire des mini-incisions ultrafines de grande précision de manière très rapide. Il était donc possible de penser que le FLACS révolutionnerait le traitement de la cataracte mais ce n’est pas ce que concluent Schweitzer et al dans leur étude. Cette équipe française, dans un essai multicentrique, a comparé le taux de réussite du FLACS à celui de la phacoémulsification chez 907 patients (1476 yeux), âgés de 22 ans ou plus et présentant une cataracte unilatérale ou bilatérale. Aucune différence statistiquement significative n’a été mise en évidence entre les deux groupes d’intervention pour le critère primaire d’évaluation, le taux de succès de la chirurgie lors de la visite post-opératoire à 3 mois. En effet le FLACS présente une efficacité de 41,1% contre 43,6% pour la phacoémulsification, représentant un odds ratio ajusté de 0,85 (intervalle de confiance à 95% [0,64–1,12], p = 0,250). Malgré son avancée technologique, le FLACS n’est donc pas plus avantageux pour le patient qu’une chirurgie classique. De plus, étant très couteux, entre 250 et 500€ en moyenne, le FLACS ne présente pas d’intérêt ni pour le patient, ni pour les systèmes de santé selon les auteurs.

Une première partie de ces résultats avait été présentée lors du congrès de l’ESCRS (European Society of Cataract and Refractive Surgeons) et celui de la Société Française d’Ophtalmologie (SFO) de 2018. Retrouvez sur MedflixS les vidéos associées à ces deux éditions, ainsi que celles de 2019 :

Retrouvez aussi sur MedflixS, toutes les informations concernant la prochaine édition de l’ESCRS qui prend place cette semaine à Marrakech (Maroc) du 21 au 23 février 2020, et celle de la SFO prévue du 9 au 12 mai 2020 à Paris, en cliquant sur les boutons suivants :

Article The Lancet - doi: 10.1016/S0140-6736(19)32481-X

Efficacité du cabozantinib dans le sarcome d’Ewing et l’ostéosarcome

Le sarcome d’Ewing et l’ostéosarcome sont des cancers osseux agressifs rares qui surviennent principalement chez des individus jeunes, entre 10 et 20 ans. Le pronostic vital de ces tumeurs très douloureuses est particulièrement défavorable, avec une survie médiane inférieure à un an post-diagnostic. Outre leur différence de localisation, diaphyses des os longs pour le sarcome d’Ewing et métaphyses pour les ostéosarcomes, le sarcome d’Ewing présente la caractéristique d’envahir les parties molles environnantes (muscles, graisse, nerfs). Le cabozantinib est un inhibiteur des tyrosines kinases c-Met (hepatocyte growth factor receptor) et VEGFR2 (vascular endothelial growth factor receptor 2) normalement indiqué dans le traitement dans cancers rénaux. Sa tolérance et son efficacité ont été étudiées dans un essai français multicentrique de phase II à un seul bras, chez 90 patients âgés de 12 ans ou plus et atteints d’un sarcome d’Ewing (n = 45) ou d’un ostéosarcome (n = 45). Les résultats viennent d’être publiés dans The Lancet et montrent que 26% des patients avec un sarcome d’Ewing (intervalle de confiance (IC) à 95% [13-42]) ont présenté une réponse objective au traitement à 6 mois, le critère principal pour ce groupe, tandis que 12% des patients avec un ostéosarcome (IC 95% [4-26]) ont présenté une réponse objective et 33% une non-progression de la maladie pendant 6 mois, les deux co-critères principaux pour ce deuxième groupe. 61% des patients inclus, groupes sarcome d’Ewing et ostéosarcome confondus, ont rapporté au moins un évènement indésirable grave mais aucun patient n’est décédé du fait d’effets toxiques liés au cabozantinib. Cette étude montre que le cabozantinib possède une activité antitumorale bien tolérée chez les patients atteints d’un sarcome d’Ewing ou d’un ostéosarcome, pour lesquels aucune stratégie de traitement n’existe à l’heure actuelle.

Ces résultats avaient été présentés lors du congrès de l’ESMO Congress (European Society for Medical Oncology) et du CTOS (Connective Tissue Oncology Society) de 2018. Retrouvez sur MedflixS les vidéos associées, ainsi que celles des éditions 2019 :

Retrouvez aussi sur MedflixS, toutes les informations concernant la prochaine édition de l’ESMO qui aura lieu du 18 au 22 septembre 2020 à Madrid (Espagne), et celle du CTOS du 18 au 21 novembre 2020 à Boca Raton (Floride, USA), en cliquant sur les boutons suivants :

Article The Lancet - doi: 10.1016/S1470-2045(19)30825-3

Résultats de la supplémentation prénatale en vitamine D dans la prévention de l’asthme chez l’enfant

De précédentes études observationnelles avaient suggéré que de plus forts taux en vitamine D chez la femme enceinte étaient corrélés à un plus faible risque pour leur enfant de développer des maladies asthmatiques. Ces études concluaient alors sur l’association entre la carence en vitamine D et le développement de l’asthme et d’allergies. Litonjua et al ont testé cette hypothèse dans un essai de phase III en double-aveugle dans lequel 881 femmes enceintes ayant, ou le père de l’enfant, des antécédents d’asthme, d’eczéma ou de rhinite allergique ont été randomisées entre deux bras de traitement, recevant soit 4400 IU/jour (groupe Vitamine D) soit 400 IU/jour (groupe contrôle) de vitamine D3. Les chercheurs ont ensuite analysé la prévalence de l’asthme et de la sibilance récurrente chez leurs enfants une fois âgés de six ans (n = 405 et 401 enfants inclus dans les analyses des groupes Vitamine D et contrôle, respectivement). Les chercheurs n’ont pas trouvé de différence statistique entre les deux groupes d’enfants, que leurs mères aient suivies ou non une supplémentation en vitamine D. En effet, 43,5% des enfants du groupe Vitamine D et 45,9% des enfants du groupe contrôle présentaient un diagnostic d’asthme ou de sibilance récurrente, soit un hazard ratio de 1,12 (contrôle versus vitamine D ; p = 0,250). La supplémentation en Vitamine D prénatale n’a pas eu, non plus, d’effet significatif sur les critères secondaires qui incluaient la prévalence d’eczéma, de rhinite allergique et d’infections des voies respiratoires.

Pour aller plus loin sur les dernières avancées concernant les maladies pulmonaires, retrouvez sur MedflixS les congrès de l’ATS (American Thoracic Society).

Article NEJM - doi : 10.1056/NEJMoa1906137

Prise en charge

Rappel des conditions d’utilisation du mycophénolate relatives à la grossesse

Une étude épidémiologique conduite par le groupement d’intérêt scientifique EPI-PHARE (ANSM-CNAM) a montré une augmentation constante de l’utilisation du mycophénolate chez les femmes en âge de procréer entre 2010 et 2017 en France (+44% sur la période) et un nombre persistant de grossesses exposées au produit (50 par an). Le mycophénolate est un immunosuppresseur utilisé pour prévenir le risque de rejet après une greffe d’organe, et utilisé également hors AMM pour le traitement de certaines maladies auto-immunes : lupus érythémateux, glomérulopathies, sclérose en plaque. Le mycophénolate est contre-indiqué pendant la grossesse, l’allaitement et chez les femmes susceptibles de procréer sans méthode contraceptive efficace en raison du risque accru de malformation congénitale en cas d’exposition pendant la grossesse et du risque important de fausse couche.

Cependant, pendant la période de l’étude, 17726 femmes de 13 à 49 ans ont eu au moins une dispensation de mycophénolate ; il a été dénombré 383 grossesses avec utilisation de mycophénolate dans les 3 mois précédents et/ou pendant la grossesse, dont 41% ont été interrompues (interruption volontaire ou médicale) et 12% des nouveaux nés avaient un diagnostic de malformation à la naissance.

L’ANSM rappelle les règles d’utilisation du mycophénolate :

• A l’initiation du traitement : consultation d’un médecin spécialiste à l’hôpital, preuve d’un test de grossesse négatif, mise en place d’une contraception efficace et adaptée, et signature d’un formulaire d’accord de soin.
• Pendant le traitement : contraception, test de grossesse si nécessaire, renouvellement de l’ordonnance et accord de soin tous les ans à l’hôpital, planification d’un projet de grossesse, consultation en urgence en cas de suspicion ou découverte de grossesse sans arrêter son traitement.
• Fin de traitement : contraception pendant au moins 6 semaines

Pour les hommes utilisant du mycophénolate, il est recommandé l’utilisation d’une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après, en raison de la génotoxicité du médicament. Il est rappelé qu’il ne faut en aucun cas arrêter son traitement sans avis médical.

Article ANSM

Restrictions d’utilisation de la cyprotérone dues au risque de méningiome

Le comité de sécurité de l’EMA (European Medicines Agengy) a évalué le risque de survenue de méningiome associé à la prise de cyprotérone. La cyprotérone est un stéroïde antiandrogène de synthèse, agissant de la même manière que la progestérone. La cyprotérone est indiquée dans des affections dépendantes des androgènes, comme l’hirsutisme et le cancer de la prostate, à forte dose, et l’acné, à faible dose, en association à des œstrogènes. Le méningiome est une tumeur rare des méninges généralement bénigne mais pouvant, de par sa localisation, avoir de graves conséquences.

Le risque de développement d’un méningiome est rare (1-10 sur 10000 personnes) et corrélé à la dose et à la durée du traitement (plus de 25mg/jour sur plusieurs années). Il n’existe pas de risque pour les médicaments à faible dose de cyprotérone (1-2 mg) en association. Cependant, l’EMA recommande que les médicaments contenant des doses supérieures à 10 mg de cyprotérone ne soient utilisés que lorsque toute autre option thérapeutique, y compris la cyprotérone à faible dose, a échoué. Il est recommandé, une fois que les doses plus élevées sont efficaces, de diminuer progressivement jusqu’à trouver la dose efficace la plus faible. Dans le traitement des cancers de la prostate, il n’y a pas de changement d’utilisation. Par précaution, il ne faut pas prescrire de cyprotérone à une personne qui a ou a déjà eu un méningiome. Si un patient est diagnostiqué avec un méningiome, le traitement à base de cyprotérone doit être arrêté définitivement.

Il est recommandé aux médecins de surveiller les patients pour les symptômes de méningiome, qui peuvent inclure des céphalées et des troubles visuels, auditifs et neurologiques.

Article EMA - Article ANSM

Fin de vie : Modalités d’utilisation des médicaments de sédation

Dans le contexte de la mise en œuvre de la loi Claeys-Leonetti de 2016, créant un droit à la sédation profonde et continue, maintenue jusqu’au décès, la Haute Autorité de Santé (HAS), vient de communiquer ses recommandations, en complément d’un guide de parcours de soins publié en 2018. Les modalités d’utilisation des médicaments n’ayant pas d’AMM pour la sédation profonde sont décrites, afin d’aider les médecins dans la prise en charge et l’accompagnement des patients en fin de vie hospitalisés ou à domicile.

En première intention, le midazolam injectable, une benzodiazépine indiquée dans l’anesthésie, doit être utilisé pour la sédation profonde et continue maintenue jusqu’au décès. En seconde intention, la chlorpromazine et la lévopromazine, des neuroleptiques antipsychotiques, sont recommandées, en intra-veineuse et en sous-cutanée, respectivement.

La HAS rappelle que la mise en place d’une telle sédation repose sur une décision collégiale quel que soit le lieu de prise en charge. De plus, elle demande aux pouvoirs publics de permettre la dispensation en ville des médicaments cités dans sa recommandation.

Article HAS

Innovation

Le machine learning au service de l’hypotension peropératoire

L’hypotension peropératoire est associée à une morbidité et une mortalité accrues. La gestion de ces épisodes d’hypotension est principalement réactive. L’hypotension est définie comme une pression artérielle moyenne inférieure à 65 mm Hg au moins 1 minute. Un système d’alerte précoce, développé par Hatib et al, en 2018, basé sur du « machine-learning », peut prédire cette hypotension peu de temps avant qu’elle ne se produise. Les résultats d’un essai clinique préliminaire, randomisé monocentrique (à Amsterdam) dans lequel 68 patients subissant une chirurgie non urgente non cardiaque sous anesthésie générale ont été inclus, ont été publiés dans la revue JAMA. L’essai a testé si l’utilisation de ce système permettait bien de réduire l’hypotension peropératoire par une prise en charge plus rapide du personnel médical. Pour cela, les patients recevaient soit le système d’alerte précoce soit les soins standards. Le critère principal était la moyenne pondérée du temps passé en hypotension pendant la chirurgie, calculée comme la valeur d’hypotension en dessous de 65 mm Hg (en mm Hg) multipliée par le temps passé en hypotension (en minutes), divisée par la durée de l’opération (en minutes).

La moyenne pondérée d'hypotension était de 0,10 mm Hg (0,01-0,43 mm Hg) dans le groupe d'intervention versus 0,44 mm Hg (0,23-0,72 mm Hg) dans le groupe témoin, pour une différence médiane de 0,38 mm Hg (IC 95%, 0,14-0,43 mm Hg ; P = 0,001). Le temps médian d'hypotension par patient était de 8,0 minutes (IQR, 1,33-26,00 minutes) dans le groupe d'intervention versus 32,7 minutes (IQR, 11,5-59,7 minutes) dans le groupe témoin, pour une différence médiane de 16,7 minutes (IC à 95%, 7,7-31,0 minutes ; P <0,001). Dans le groupe d'intervention, aucun événement indésirable grave ayant entraîné la mort n'est survenu contre 2 dans le groupe témoin.

En conclusion, l’utilisation du système d’alerte précoce a permis d’observer une hypotension moins importante chez les patients, mais doit cependant être appliquée à des groupes de patients plus importants pour évaluer sa sécurité et la possibilité de sa généralisation.

Article JAMA - doi:10.1001/jama.2020.0592

Les médicaments de Thérapie Innovante en France

Le Leem (les entreprises du médicament) a réalisé une étude sur les médicaments de thérapie innovante (MTI) développés en France et les acteurs impliqués dans cette filière. Les MTI sont répartis en 4 classes différentes :

• la thérapie génique, comprenant les substances actives contenant un acide nucléique recombinant dans un objectif thérapeutique ;
• la thérapie cellulaire, comprenant les cellules ou tissus ayant fait l’objet d’une manipulation pour en modifier les caractéristiques biologiques et possédant des propriétés thérapeutiques ;
• l’ingénierie cellulaire, comprenant les cellules ou tissus ayant fait l’objet d’une manipulation pour en modifier les caractéristiques biologiques et possédant des propriétés de réparation/régénération ;
• les médicaments combinés de thérapie innovante, combinant les technologie d’ingénierie cellulaire et/ou tissulaire à un dispositif médical.

La France se classe au 2^e rang européen, après le Royaume Uni, mais devant l’Allemagne, la Suisse et la Belgique. La France compte 36 sociétés (72% de biotech et de PME, 22% de sociétés du Public et 6% de sociétés pharmaceutiques) avec 84 produits en cours de développement en 2019 répartis entre 71 programmes de R&D précliniques et 29 programmes d’études cliniques (Phase I à III). Ces essais cliniques portent principalement sur des MTI en oncologie, ophtalmologie, maladies génétiques, immunologie et maladie du sang.

Le Leem propose de soutenir le développement et l’industrialisation des MTI en favorisant les interactions entre les différents acteurs de la filière (académiques et industriels) et d’adapter le cadre juridique et les procédures relatives aux MTI et leur accès au marché.

Article Leem

L’intelligence artificielle et la découverte d’antibiotiques

Avec l’augmentation des bactéries multirésistantes, la recherche de nouveaux antibiotiques est pressante. Malheureusement, celle-ci est lente et couteuse, et souvent, ce sont des dérivés de molécules déjà existantes qui sont testés. Une équipe du Massachusetts Institute of Technology (MIT) a développé un algorithme de « machine learning » pour prédire l’activité antimicrobienne de molécules, en fonction de leurs structures moléculaires. Cette intelligence artificielle s’est entrainée sur 2335 molécules pour lesquelles l’activité antibiotique ou non était connue, afin de chercher des groupements chimiques d’intérêt. Cet algorithme a ensuite passé en revue des milliers de molécules et a détecté une centaine de candidats, pour leurs possibles activités antibactériennes mais aussi pour leurs structures très différentes des autres antibiotiques, afin d’éviter tout problème de résistance. Parmi ces candidats, l’halicine, initialement identifiée dans le traitement du diabète, s’est montrée efficace sur des modèles murins d’infection à Mycobacterium tuberculosis, Clostridioides difficile, Acinetobacter baumanii et des Entérobactéries résistantes, soit un spectre antibactérien très large. De plus, le mécanisme d’action de l’halicine est très différent de celui des antibiotiques conventionnels. Elle perturbe la membrane des bactéries ce qui bouleverse leur gradient électrochimique. Cet algorithme a été lancé sur des bases de molécules bien plus importantes, contenant 107 millions de composés chimiques, et déjà 8 nouveaux antibiotiques ont été découverts. L’intelligence artificielle pourrait donc permettre de diminuer le temps des phases précliniques en sélectionnant plus rapidement des molécules ayant une activité antibactérienne pour passer plus vite aux phases cliniques plus couteuses avec des molécules plus puissantes.

Article Cell

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