Immuno en stand-by ?

31 mars 2025

#CancerColorectal #Immunothérapie #ICI #XL888 #Bithérapie Le cancer colorectal (CRC) figure parmi les principales causes de mortalité par cancer dans le monde, en particulier à un stade avancé où les options thérapeutiques deviennent limitées. L’avènement de l’immunothérapie, en particulier les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI), a transformé le traitement de plusieurs cancers sol

#CancerColorectal #Immunothérapie #ICI #XL888 #Bithérapie

Le cancer colorectal (CRC) figure parmi les principales causes de mortalité par cancer dans le monde, en particulier à un stade avancé où les options thérapeutiques deviennent limitées. L’avènement de l’immunothérapie, en particulier les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI), a transformé le traitement de plusieurs cancers solides. Dans le CRC, ces traitements ont démontré une efficacité remarquable chez les patients présentant une instabilité des microsatellites ou une déficience du système de réparation des mésappariements, avec des taux de réponse prolongés et parfois durables.

Cependant, ces formes hypermutées ne concernent qu’environ 5 % des cancers colorectaux métastatiques pMMR, laissant la grande majorité des patients sans bénéfice réel des ICI. Dans ce contexte, il devient crucial de développer des stratégies combinées capables de recruter ou d’activer les cellules immunitaires chez ces patients.

Cette étude explore la sécurité, la faisabilité et l’impact immunologique d’une combinaison innovante. Le pembrolizumab – un anticorps anti-PD-1 – est associé au XL888, un inhibiteur connu pour réguler la stabilité de nombreuses protéines impliquées dans la croissance tumorale et la réponse immunitaire. Cette association pourrait réduire les mécanismes de résistance, remodeler le microenvironnement tumoral et amplifier la réponse aux ICI chez les patients atteints de CRC avancé, réfractaires aux traitements standards.

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Activer l’immunité, contourner la résistance ?

L’étude a inclus deux groupes de patients. 14 patients atteints de cancers digestifs avancés dans une phase d’escalade de dose ont été sélectionnés afin d’évaluer la dose de XL888 (45, 60 et 90 mg) et sa tolérance en association avec le pembrolizumab. Une dose de 90 mg a été retenue comme dose recommandée pour la suite de l’étude.

Une cohorte d’expansion de 16 patients atteints de cancer colorectal pMMR avancé a ensuite été traitée avec pembrolizumab 200 mg + XL888 90 mg. Le protocole prévoyait l’administration combinée des deux traitements jusqu’à progression ou survenue d’effets indésirables.

Les critères d’évaluation incluaient la tolérance clinique et une analyse immunologique poussée. Les chercheurs ont analysé les cytokines plasmatiques et les cellules immunitaires circulantes pour étudier la réponse immunitaire systémique. En parallèle, des biopsies de métastases hépatiques ont été examinées par CyTOF et mIHC afin d’évaluer les effets de la combinaison sur le microenvironnement tumoral.

Sur le plan clinique, les résultats sont modérés. Aucune réponse objective n’est observée et 25 % des patients présentent une stabilisation de la maladie. Néanmoins, la tolérance au traitement a été bonne, avec seulement 12,5 % d’effets indésirables de grade 3 ou 4, confirmant la faisabilité de cette association.

Les analyses montrent des changements importants du système immunitaire. Dans les métastases hépatiques, la baisse des macrophages CD68+ et des cellules IL-6+ suggère une réduction de l’inflammation locale. Dans le sang, les lymphocytes B et T diminuent, tandis que plusieurs cytokines inflammatoires augmentent, ce qui indique une activation de l’immunité à l’échelle systémique.

Malgré ces signaux biologiques encourageants, l’environnement tumoral hépatique reste pauvre en infiltration lymphocytaire, ce qui limite l’efficacité de la thérapie anti-PD-1. Ces résultats montrent donc une réelle modulation immunitaire, mais insuffisante à elle seule pour déclencher une réponse antitumorale clinique significative dans ce contexte.

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Un réveil immunitaire… mais sans réponse ?

Le cancer colorectal pMMR reste largement insensible à l’immunothérapie, notamment en cas de métastases hépatiques, dont le microenvironnement tumoral est particulièrement pauvre en lymphocytes T infiltrants (TILs). Cette absence de réponse immunitaire locale constitue un obstacle majeur à l’efficacité des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI), malgré leur efficacité démontrée dans d’autres types de tumeurs.

Le principal défi consiste donc à remodeler cet environnement immunosuppresseur, afin de favoriser l’infiltration et l’activation des lymphocytes T, et ainsi restaurer la sensibilité des tumeurs pMMR aux ICI.

Cette étude explore le potentiel de la combinaison XL888-pembrolizumab pour réactiver la réponse immunitaire dans le cancer colorectal pMMR, en ciblant des mécanismes de résistance liés à la stabilité des protéines tumorales et immunitaires.

Bien que l’efficacité clinique observée soit limitée, les signaux immunologiques détectés confirment une modulation réelle du système immunitaire, dans les tumeurs et de manière systémique. Cette réponse biologique témoigne d’un effet pharmacologique actif, mais qui reste insuffisant pour déclencher une régression tumorale dans ce contexte.

En dépit de ses limites, cette étude apporte des données précieuses sur la faisabilité et les effets biologiques de cette combinaison. Elle pose les bases d’une stratégie visant à étendre les bénéfices de l’immunothérapie à des patients jusqu’ici non répondeurs.

Les essais futurs pourraient cibler des patients porteurs de métastases pulmonaires, dont l’infiltrat immunitaire est généralement plus riche, ou intégrer des agents immunostimulants complémentaires, capables d’amplifier l’activation des lymphocytes T. Une intégration plus précoce dans la séquence thérapeutique, notamment en synergie avec la chimiothérapie ou la radiothérapie, pourrait également renforcer l’efficacité de cette approche.

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Référence scientifique

Phillips, M. J., et al. (2025). XL888 and pembrolizumab modulate the immune landscape of colorectal tumors in a phase Ib/II clinical trial. Oncoimmunology, 14(1), 2475620

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