LRRK2 : la clé des lysosomes dans Parkinson ?

8 avril 2026 · Par Ana Espino

La maladie de Parkinson est une pathologie neurodégénérative caractérisée par la perte progressive des neurones dopaminergiques et l’accumulation d’agrégats protéiques. Malgré les avancées thérapeutiques, les mécanismes moléculaires impliqués restent partiellement élucidés. La protéine LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2) est aujourd’hui re

Par Ana Espino | Publié le 8 avril 2026 | 4 min de lecture

La maladie de Parkinson est une pathologie neurodégénérative caractérisée par la perte progressive des neurones dopaminergiques et l’accumulation d’agrégats protéiques. Malgré les avancées thérapeutiques, les mécanismes moléculaires impliqués restent partiellement élucidés.

La protéine LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2) est aujourd’hui reconnue comme un acteur central. Des mutations augmentant son activité kinase sont impliquées dans des formes familiales et sporadiques de la maladie. Cependant, la régulation de cette activité et son rôle exact dans la physiopathologie restent encore mal compris.

Des travaux récents suggèrent un lien étroit entre LRRK2, les lysosomes et les mécanismes de stress cellulaire, ouvrant de nouvelles perspectives. Cette revue, publiée en 2025 dans Current Opinion in Cell Biology, vise à synthétiser les avancées récentes sur la régulation de LRRK2, notamment via les GTPases Rab et les mécanismes de dommages lysosomaux, afin de mieux comprendre leur implication dans la maladie de Parkinson.

LRRK2 est-il le capteur du stress lysosomal ?

Cette revue s’appuie sur des données expérimentales récentes issues de modèles cellulaires, animaux et d’analyses génétiques humaines. Elle met en lumière plusieurs mécanismes convergents régulant l’activité de LRRK2.

Premièrement, les GTPases Rab jouent un rôle central. LRRK2 phosphoryle plusieurs Rabs, qui agissent à la fois comme substrats et activateurs, favorisant son recrutement aux membranes cellulaires. Ce mécanisme repose sur un modèle d’activation en boucle d’amplification, renforçant localement l’activité kinase.

Deuxièmement, le rôle du stress lysosomal apparaît déterminant. Divers stimuli, incluant agents chimiques, infections ou déséquilibres ioniques, induisent un recrutement de LRRK2 aux lysosomes endommagés, augmentant fortement son activité. Ce phénomène positionne LRRK2 comme un capteur dynamique des dommages cellulaires.

Un élément clé est l’identification de la voie CASM (conjugation of ATG8 to single membranes). Différents stress convergent vers cette voie, entraînant la lipidation de GABARAP et le recrutement de LRRK2 à la membrane lysosomale. Cette interaction directe constitue un mécanisme unificateur d’activation.

Par ailleurs, LRRK2 interagit avec d’autres systèmes cellulaires impliqués dans la réparation lysosomale, notamment la voie ESCRT et les contacts réticulum endoplasmique-lysosome. Des protéines associées à Parkinson, comme VPS13C, participent également à ces processus, suggérant une convergence des voies pathogéniques.

Enfin, LRRK2 joue un rôle dans l’immunité innée, notamment dans les macrophages. Son activation lors d’infections favorise des mécanismes de défense, mais une activation chronique pourrait contribuer à la neurodégénérescence.

Une cible clé, encore à décrypter

La maladie de Parkinson implique des mécanismes complexes mêlant dysfonction lysosomale et inflammation. Cette étude visait à clarifier le rôle de LRRK2 dans ces processus.

Les résultats montrent que LRRK2 agit comme un intégrateur des signaux de stress lysosomal, via des interactions avec les Rab et la voie CASM, contribuant à la régulation de la réponse cellulaire aux dommages.

Cependant, plusieurs limites persistent, notamment une compréhension encore incomplète des fonctions exactes de LRRK2 in vivo et des différences selon les types cellulaires, en particulier dans le cerveau.

Ces travaux ouvrent des perspectives majeures. Le ciblage de LRRK2 et des voies lysosomales pourrait représenter une stratégie thérapeutique innovante. À terme, une meilleure compréhension de ces mécanismes permettra de développer des approches personnalisées pour ralentir ou prévenir la progression de la maladie de Parkinson.

À lire également : Thérapie génique : un tournant pour Parkinson ?

À propos de l'auteure – Ana Espino
Docteure en immunologie, spécialisée en virologie
Rédactrice scientifique, Ana est animée par la volonté de relier la recherche à l’impact concret. Spécialiste en immunologie, virologie, oncologie et études cliniques, elle s’attache à rendre la science complexe claire et accessible. Sa mission : accélérer le partage des savoirs et favoriser des décisions éclairées grâce à une communication percutante.

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Référence scientifique

Riederer P, et al. Levodopa treatment: impacts and mechanisms throughout Parkinson's disease progression. J Neural Transm (Vienna). 2025 Jun;132(6):743-779. doi: 10.1007/s00702-025-02893-4. Epub 2025 Apr 11. PMID: 40214767; PMCID: PMC12116664.

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