Tabagisme, pollution atmosphérique et cancer colorectal : de nouvelles perspectives

Le cancer colorectal (CCR) est l’une des principales causes de mortalité par cancer dans le monde. Bien que le tabagisme, la pollution atmosphérique et le syndrome métabolique aient été associés au CCR, les mécanismes biologiques reliant ces facteurs restent encore mal compris.

Une étude menée par Zhang et ses collègues, publiée en juin 2026 dans la revue Cancer & Metabolism, a examiné comment les particules fines (PM2,5) et le carcinogène dérivé du tabac, la 4-(méthylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK), influencent la progression du CCR.

Les chercheurs se sont intéressés aux perturbations métaboliques, au stress oxydatif et aux macrophages associés aux tumeurs (TAM), des cellules immunitaires susceptibles de favoriser la croissance tumorale et de réduire les réponses immunitaires antitumorales.

Les chercheurs ont combiné des expériences en laboratoire, des modèles animaux et des analyses de tissus tumoraux humains.

Des souris ont été exposées à la NNK et aux PM2,5 afin d'étudier les anomalies métaboliques, la croissance tumorale et la formation de métastases. Des expériences complémentaires ont permis d'évaluer l'influence de différents régimes alimentaires sur la progression du cancer.

Des lignées cellulaires humaines de CCR et des macrophages ont été étudiés afin d'identifier les modifications du métabolisme du glucose, des voies de signalisation cellulaire et du stress oxydatif. Les chercheurs ont également analysé des échantillons tumoraux provenant de 32 patients atteints de CCR, ainsi que des bases de données publiques sur le cancer, afin d'étudier les associations avec la progression de la maladie et la survie.

Une exposition prolongée à la NNK et aux PM2,5 a entraîné des anomalies métaboliques caractéristiques du syndrome métabolique, notamment une hyperglycémie, une intolérance au glucose, une résistance à l'insuline et des perturbations du métabolisme lipidique. Ces anomalies s'accompagnaient d'une augmentation de la croissance des tumeurs colorectales. Un régime riche en glucides a également accentué le développement tumoral et la formation de métastases chez les souris exposées, suggérant qu'une disponibilité accrue du glucose contribue à la progression du cancer.

Les chercheurs ont également observé une diminution des concentrations d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et une augmentation de l'expression des gènes impliqués dans les défenses antioxydantes. Bien qu'un excès de ROS puisse endommager les cellules, une réduction du stress oxydatif pourrait également favoriser la survie et la prolifération des cellules cancéreuses déjà établies.

L'exposition à la NNK et aux PM2,5 a augmenté l'absorption du glucose par les TAM en stimulant l'expression des transporteurs de glucose GLUT1 et GLUT3.

Ces macrophages, dont le métabolisme avait été modifié, ont acquis des caractéristiques favorisant la progression tumorale et ont produit davantage de facteur de croissance analogue à l'insuline de type 2 (IGF2).

L'IGF2 a ensuite activé les récepteurs de l'insuline (IR) présents sur les cellules cancéreuses voisines. Les récepteurs activés ont migré vers le noyau cellulaire, où ils ont interagi avec la nucléophosmine 1 (NPM1), favorisant ainsi l'expression du ligand 1 de mort cellulaire programmée (PD-L1).

PD-L1 est une protéine de point de contrôle immunitaire qui permet aux cellules cancéreuses d'échapper à la surveillance du système immunitaire.

Dans leur ensemble, ces résultats ont permis d'identifier une voie de signalisation potentielle reliant les carcinogènes environnementaux, les modifications du métabolisme des macrophages et l'échappement immunitaire des tumeurs.

Plusieurs interventions ont permis de perturber cette voie favorisant la croissance tumorale.

L'inhibition du métabolisme du glucose par le 2-désoxyglucose, la réduction des populations de macrophages à l'aide de liposomes contenant du clodronate ou le blocage de PD-L1 par un anticorps ont réduit la croissance tumorale et la dissémination métastatique dans les modèles expérimentaux.

Ces interventions ont également amélioré la survie des souris traitées.

L'inhibition génétique de l'IGF2, de l'IR ou de la NPM1 a également réduit l'activité protumorale, confirmant l'importance des interactions entre les macrophages et les cellules cancéreuses.

L'analyse des échantillons humains de CCR a conforté les résultats expérimentaux.

Les tumeurs présentant des métastases ganglionnaires montraient une expression accrue de GLUT1 et d'IGF2 dans les macrophages, ainsi qu'une activation plus importante des récepteurs de l'insuline et une expression plus élevée de PD-L1 dans les cellules tumorales.

Les concentrations sanguines de NNAL, un métabolite stable de la NNK, étaient fortement associées à plusieurs marqueurs biologiques impliqués dans la progression du cancer.

En particulier, les concentrations de NNAL présentaient une corrélation positive avec l'expression de GLUT1 et d'IGF2 dans les macrophages, ainsi qu'avec celle des récepteurs tumoraux IGF-1R/IR activés et de PD-L1 (coefficients de corrélation : r = 0,817 à 0,856 ; toutes les valeurs de p < 0,001).

Une corrélation négative a également été observée entre les concentrations de NNAL et celles du cholestérol HDL (r = −0,712 ; p < 0,001).

Dans les bases de données publiques de patients, une expression plus élevée de GLUT1 et de GLUT3 était associée à une diminution de la survie globale et de la survie sans maladie.

Ces résultats suggèrent que les carcinogènes environnementaux pourraient accélérer indirectement la progression du CCR en modifiant le métabolisme systémique du glucose et en reprogrammant les macrophages présents dans le microenvironnement tumoral.

La voie de signalisation GLUT1–IGF2–IR–NPM1–PD-L1 pourrait ainsi constituer une source de biomarqueurs pronostiques et de nouvelles cibles thérapeutiques.

Toutefois, ces résultats restent précliniques et exploratoires. La plupart des données mécanistiques proviennent de cultures cellulaires et de modèles murins, tandis que la validation clinique repose sur une cohorte relativement restreinte de patients. Les profils d'exposition, les comorbidités métaboliques et la biologie tumorale chez l'humain sont considérablement plus complexes.

Des études prospectives de plus grande envergure sont donc nécessaires pour confirmer la pertinence clinique de ces résultats et déterminer si le ciblage de ces mécanismes pourrait améliorer le pronostic des patients.

Cette étude met en évidence un lien biologique potentiel entre les carcinogènes du tabac, la pollution atmosphérique par les particules fines, les dysfonctionnements métaboliques et la progression du cancer colorectal.

En montrant comment les modifications du métabolisme du glucose dans les macrophages peuvent stimuler la croissance tumorale et favoriser l'échappement immunitaire, elle ouvre de nouvelles perspectives pour la recherche sur les traitements et les biomarqueurs ciblant le métabolisme.

Bien que ces résultats ne justifient pas de modification immédiate de la prise en charge clinique, ils soulignent l'importance de mieux comprendre l'influence des facteurs environnementaux et métaboliques sur le cancer colorectal.