Des chefs d’orchestre méconnus de la tolérance alimentaire

#ToléranceOrale #pTreg #InflammationIntestinale #DClymphoïdes #AllergieAlimentaire La tolérance immunitaire aux aliments est un pilier de la santé intestinale. Elle repose notamment sur des lymphocytes T régulateurs périphériques (pTreg), qui empêchent les réactions inappropriées aux protéines alimentaires. Mais qui les éduque ? Une équipe américaine a mis en évidence le rôle indispensable d’un sous-type rare de cellules dendritiques exprimant RORγt. Leur absence pourrait bien expliquer certaines formes d’allergies alimentaires. L’étude publiée dans Cell démontre que ces cellules, dérivées de la lignée lymphoïde, sont les véritables chefs d’orchestre de la tolérance orale, bien plus que les cellules lymphoïdes innées de type 3 (ILC3), jusqu’ici soupçonnées. RORγt⁺ DCs : bien plus que des figurants Pour percer ce mystère, les chercheurs ont conçu un modèle murin (Rorc^E+7kbΔ/Δ) dans lequel un élément cis-régulateur situé à +7 kb du gène Rorc a été supprimé. Ce site contrôle l’expression de RORγt dans certaines cellules immunitaires. Cette délétion a entraîné une perte sélective des cellules ILC3 et des cellules dendritiques RORγt⁺, sans affecter les lymphocytes T RORγt⁺. Les souris mutantes présentaient une diminution marquée des pTreg et une expansion anormale des cellules Th2, traduisant un déséquilibre immunitaire typique des réactions allergiques. Fait notable : les souris dépourvues uniquement d’ILC3 conservaient des niveaux normaux de pTreg, confirmant le rôle unique des cellules dendritiques RORγt⁺. Un rôle clé dans l’environnement immunitaire Des greffes de moelle osseuse ont confirmé que la baisse des pTreg découle de l’absence de signaux extrinsèques fournis par les DCs RORγt⁺, et non d’un défaut intrinsèque des lymphocytes T. Chez les receveurs mutants, les pTreg chutent à 1,6 % des CD4⁺ (vs 5,3 % chez les témoins), avec une hausse concomitante des Th2. Tolérance perdue, inflammation accrue Face à l’ovalbumine orale, les souris Rorc^E+7kbΔ/Δ n’induisent presque pas de pTreg FOXP3⁺ RORγt⁺ (<1 %, contre 5 % chez les témoins). Les Th2 atteignent 30 % des cellules OT-II (vs 10 %), accompagnées d’une inflammation intestinale : perméabilité augmentée (FITC-dextran x2–3), lipocaline fécale élevée, et doublement des cellules caliciformes. En modèle d’asthme, les Th2 pulmonaires dépassent 25 %, avec hausse des IgE anti-OVA. Fait notable : cette dérive Th2 persiste même sans microbiote, soulignant l’importance des DCs RORγt⁺. Un atout contre les parasites ? Chez les souris infectées par Heligmosomoides polygyrus, l’absence de DCs RORγt⁺ favorise une réponse antiparasitaire renforcée : moins d’œufs dès J15 (200 vs 600/g de fèces), plus de granulomes (6 vs 2 à J9), Th2 augmentées et production de mucus exacerbée. Une défense accrue, mais au prix d’un déséquilibre immunitaire. Identification d’un sous-type rare mais stratégique Grâce à une souris reporteur et une analyse transcriptomique unicellulaire (scRNA-seq), les chercheurs ont identifié ces DCs migratrices CCR6⁺ RORγt⁺, enrichies dans les ganglions drainant le cæcum (jusqu’à 2,5 % des DCs). Chez les souriceaux de 15 jours, elles représentent 10 % des DC2 migratrices. En l’absence du site +7 kb, certains sous-types (DCs II–IV) chutent de 70 %, à l’exception des cellules Janus exprimant AIRE.   Une origine lymphoïde confirmée Par traçage de lignée, plus de 70 % des DCs RORγt⁺ proviennent de progéniteurs lymphoïdes IL-7R⁺ (vs <10 % des myéloïdes). En culture, ces progéniteurs génèrent des DCs RORγt⁺ en 4–6 jours, particulièrement avec FLT3L, IL-7 et SCF.   RORγt⁺ DCs : la clé manquante de la tolérance alimentaire Les cellules dendritiques RORγt⁺ apparaissent comme des sentinelles majeures de l’immunité intestinale. Indispensables à l’induction des lymphocytes T régulateurs périphériques (pTreg), elles assurent la tolérance aux antigènes alimentaires et préviennent les dérives immunitaires de type Th2. Leur absence déclenche une réponse inflammatoire exacerbée, typique des pathologies allergiques. L’identification fine de cette population — notamment par les marqueurs CCR6, Pigr, Tlr12 et Nr4a3 — ouvre des perspectives inédites pour leur caractérisation dans des contextes cliniques tels que l’allergie alimentaire ou les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. Ces travaux repositionnent les DCs RORγt⁺ au cœur des mécanismes de tolérance orale et suggèrent de nouvelles cibles thérapeutiques prometteuses.