Revues de presse


Les infections à Clostridium difficile, cause majeure d’infections nosocomiales, surviennent le plus souvent dans le cadre d’une dysbiose intestinale, provoquée par un traitement antibiotique. En temps normal, le microbiote intestinal prévient les infections à Clostridium difficile par la compétition vis-à-vis des nutriments et par la production de certains métabolites, comme les acides biliaires secondaires, les acides gras à chaînes courtes ou la bactériocine. Néanmoins, la présence de certains microorganismes favorise l’infection à C. difficile, comme Bacteroides thetaiotaomicron, en fournissant des sources de carbone à l’agent pathogène. Le microbiote intestinal, et donc la susceptibilité aux infections à C. difficile, est principalement influencé par les aliments ingérés. Mais les mécanismes sous-jacents restent encore mal connus.

Dans une nouvelle étude, des chercheurs ont étudié l’effet de l’interaction entre certains aliments et le microbiote intestinal sur la susceptibilité et la sévérité de l’infection à C. difficile. Ils ont eu recours à deux alimentations différentes, naturelle et purifiée, avec la même valeur nutritionnelle mais des composants alimentaires différents, testées sur un modèle de souris infectée par C. difficile et des souris contrôles non infectées.

Ils ont mis en évidence qu’une protéine de soja augmenterait la mortalité chez les souris traitées par antibiotiques puis infectées par C. difficile, en augmentant les niveaux intestinaux d’acides aminés et l’abondance relative du genre Lactobacillus. La fermentation des protéines de soja par une protéase pariétale extracellulaire de Lactobacillus entraînerait la production d’acides aminés et favoriserait la croissance de C. difficile. Cet effet de la protéine de soja n’était pas retrouvé avec la même ampleur avec un autre type de protéine, comme la caséine. La digestibilité de la protéine, supérieure dans le cas de la caséine (protéine d’origine animale), par rapport à la protéine de soja (protéine d’origine végétale), et donc le maintien de la protéine dans son état natif pendant un temps plus long dans le tractus digestif pourrait expliquer les différences sur le microbiote intestinal entre les deux protéines. Ce résultat concorde avec des données antérieures, faisant état de l’utilisation des acides aminés par C. difficile pour produire de l’ATP via une réaction rédox (Stickland pathway). 

La modulation de la susceptibilité à l’infection par C. difficile en fonction des sources de protéines alimentaires indique des interactions mutuelles entre les aliments et le microbiote intestinal, capables de contrôler les infections à C. difficile. Sélectionner certaines sources de protéines alimentaires après un traitement antibiotique pourrait être une stratégie préventive contre ces infections. Toutefois, l’étude présente quelques limites. Elle porte sur une souche probiotique de souris, possédant une protéase capable de dégrader les protéines de soja, alors que la source de protéine optimale pour la protéase des Lactobacilles humains n’est pas encore identifiée. Connaître la spécificité de substrat des protéases du microbiote intestinal pourrait permettre de prédire quelles sources de protéines peuvent augmenter la susceptibilité aux infections par C. difficile. De plus, d’autres enzymes que celle identifiée dans l’étude pourraient hydrolyser les protéines de soja et contribuer à l’augmentation des niveaux d’acides aminés. Des travaux complémentaires sont donc nécessaires pour les identifier. 

Cette étude est la première à montrer que l’alimentation avec un régime riche en protéines de soja peut augmenter les infections à C. difficile dans le cadre d’une dysbiose post-antibiotique chez la souris. La transposition de ces données de la souris à l’homme doit désormais être évaluée pour identifier l’impact des apports en protéines de soja sur l’incidence et la sévérité des infections à C. difficile.

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Source(s) :
Kyosuke Yakabe et al. Dietary-protein sources modulate host susceptibility to Clostridioides difficile infection through the gut microbiota. Cell Reports 40, 111332, September 2022. ;

Plus que toute autre blessure grave, la brûlure sévère peut exacerber les déficiences nutritionnelles, altérant la réponse immunitaire et majorant le risque de complications de type infections ou défaillances d’organes et donc la mortalité. Les stratégies de supplémentation nutritionnelle suscitent l’intérêt de la communauté médicale pour les patients grands brûlés, avec un intérêt tout particulier pour la glutamine, qui intervient dans la réponse aux stress.

Les essais cliniques menés jusqu’ici sur la supplémentation en glutamine chez les grands brûlés ou les patients en état critique ont abouti à des données contradictoires concernant les bénéfices et les risques d’une supplémentation en glutamine. Les essais randomisés chez les patients brûlés ont suggéré une réduction significative de la mortalité, des infections et de la durée d’hospitalisation. Toutefois, sur d’autres patients en état critique, des résultats inverses ont été observés avec une augmentation de la mortalité. Dans une étude pilote menée au préalable (Critical Care Medicine, 2003, 31:2444), les auteurs de l’essai avaient mis en évidence un effet protecteur de la glutamine contre les bactériémies et une réduction significative de la mortalité.

Un nouvel essai clinique de phase 3, à plus large échelle, multicentrique, contrôlée contre placebo, en double aveugle, a été mené pour évaluer l’intérêt de la glutamine entérale chez des patients adultes atteints de graves brûlures thermiques pour réduire la mortalité hospitalière, diminuer les infections nosocomiales à Gram- et la durée de séjours en soins intensifs, améliorer l’état de santé des patients survivants et réduire le coût de la prise en charge.

Sur les 1 209 participants recrutés sur 80 sites (Canada, USA, Europe, Amérique latine), 1 209 ont été inclus dans l’essai :
- 596 dans le groupe « glutamine »
- 604 dans le groupe « placebo »

Les critères d’inclusion dans l’étude étaient un âge égal ou supérieur à 18 ans, des brûlures profondes du deuxième et/ou troisième degrés nécessitant des greffes de peau et un minimum de surface corporelle atteinte en fonction de l’âge :
Entre 18 et 39 ans, au moins 20 % ;
Entre 40 et 59 ans, au moins 15 %
Au-delà de 60 ans, au moins 10 %.

Plusieurs critères ont été pris en compte : la mortalité, la mortalité hospitalière, l’incidence des bactériémies Gram-, la durée de la ventilation mécanique, la durée de séjour en soins intensifs, la durée d’hospitalisation. Le rapport coût-efficacité de la supplémentation en glutamine a également été déterminé.

Selon le groupe, les patients recevaient une dose de placebo ou une dose de glutamine, administré par la sonde gastrique toutes les 4 heures ou trois fois par jour par la bouche, à raison de 0.5 g/kg/jour pour les patients d’indice de masse corporelle inférieur à 35 (au-delà la dose administrée était ajustée à l’IMC). La glutamine était administrée dans les 72 premières heures après l’admission et jusqu’à 7 jours au moins après la dernière greffe de peau réussie ou jusqu’à la sortie des soins intensifs ou 3 mois après l’admission.

Sur les 1 200 patients inclus dans l’étude, la durée d’hospitalisation était en moyenne de 40 jours [24 à 87 jours] dans le groupe glutamine, contre 38 dans le groupe placebo [22 à 75 jours]. La mortalité à 6 mois était de 17,2 % dans le groupe glutamine, contre 16.2% dans le groupe placebo. Aucune différence significative n’a été observée entre les deux groupes concernant les effets indésirables. D’après les premiers résultats de ce nouvel essai clinique, la supplémentation en glutamine ne permet pas de réduire la durée d’hospitalisation ou la mortalité chez les patients adultes grands brûlés.

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Source(s) :
Daren K. Heyland et al. A Randomized Trial of Enteral Glutamine for Treatment of Burn Injuries. New England Journal of Medicine, September 2022. ; The RE-ENERGIZE Study: Randomized Trial of Enteral Glutamine to minimize Thermal Injury (RE-ENERGIZE). ;

Les neutrophiles sont étroitement impliqués dans la régulation de la progression tumorale et la formation de métastases, mais les mécanismes sous-jacents restent encore mal connus. Cette nouvelle étude, publiée dans Cancer Research, met en évidence un rôle clé de la protéine PAD-4 (Peptidyl Arginine Deiminase 4) dans la migration des neutrophiles au cours des processus tumoraux.

La protéine PAD-4 est une enzyme qui assure la conversion des résidus arginine en résidus citrulline. Elle joue un rôle dans le développement des granulocytes et des macrophages dans le cadre des réponses immunitaires et inflammatoires. Sur plusieurs modèles murins, les chercheurs ont observé que la croissance tumorale était associée à des taux significativement plus élevés de l’activité enzymatique de PAD-4 dans les neutrophiles.

La délétion ciblée de PAD-4 dans les neutrophiles conduisait à une baisse des neutrophiles au sein de la tumeur, à un retard dans la croissance tumorale primaire et à une réduction forte des métastases pulmonaires. La protéine PAD-4 était impliquée dans l’accumulation des neutrophiles, en régulant l’expression de la chimiokine CXCR2, connue pour son importance dans le développement des métastases. Ainsi, l’expression et l’activité de PAD-4, ainsi que l’expression de CXCR2 sont très significativement augmentées dans les neutrophiles des patients atteints de cancers pulmonaires ou colorectaux, par rapport aux sujets sains. Les expressions de PAD-4 et de CXCR2 sont significativement corrélées dans les neutrophiles des patients cancéreux.

Chez des souris porteuses de tumeurs, l’inhibition pharmacologique de PAD-4 par un nouvel inhibiteur petit et sélectif, développé par la société Jubilant Therapeutics Inc. (JBI-589), a provoqué une réduction importante de l’expression de CXCR2, la réduction des polymorphonucléaires-MDSC (cellules myéloïdes immatures, dotées de capacités immunosuppressives et exprimant le ligand PD-L1) et l’activation des cellules T. Sur des tumeurs murines, la délétion ciblée de PAD-4 dans les neutrophiles ou l’inhibition pharmacologique de PAD-4 par l’inhibiteur JBI-589 ont permis de réduire à la fois la croissance tumorale primaire et les métastases pulmonaires et d’augmenter l’effet des immunothérapies anti-checkpoint (anticorps monoclonaux dirigés contre les points de contrôle du système immunitaire, dont PD-L1).

Cette étude met en évidence l’importance de la protéine PAD-4 dans la migration des neutrophiles, qui servent de première ligne de défense pour le système immunitaire de l’organisme et agissent directement à la fois sur la croissance tumorale primaire et sur la diffusion secondaire de cellules malignes. Les résultats présentés révèlent un potentiel effet antitumoral de l’inhibition de PAD-4, au travers du ciblage des polymorphonucléaires-MDSC dans l’environnement tumoral. Ce nouveau mécanisme pourrait permettre de développer de nouvelles alternatives thérapeutiques ciblant la protéine PAD-4. 

La société Jubilant Therapeutics Inc. développe actuellement d’autres inhibiteurs sélectifs de PAD-4, petits et administrables par voie orale. Des essais cliniques pourraient permettre de tester l’intérêt, l’efficacité et la tolérance de ces inhibiteurs chez des patients atteints de cancers métastatiques du côlon, du pancréas ou encore du foie. Les chercheurs envisagent également des débouchés thérapeutiques dans le traitement de certaines pathologies auto-immunes ou inflammatoires chroniques.

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Source(s) :
Hui Deng et al. A novel selective inhibitor JBI-589 targets PAD4-mediated neutrophil migration to suppress tumor progression, Cancer Research, September 2022. ;

L’existence d’un potentiel lien entre l’exposition aux inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et le risque de diabète de type 2 reste encore incertaine. Les IPP réduisent la sécrétion d’acide gastrique et par conséquent augmente la concentration sanguine de gastrine, elle-même pouvant induire la formation de nouvelles cellules béta pancréatiques. Par ailleurs, les IPP peuvent modifier le microbiote intestinal, certains changements dans le microbiote étant associés à des anomalies dans le métabolisme du glucose. Chez les patients diabétiques sous IPP, le taux d’hémoglobine glyquée est inférieur à celui des patients diabétiques sans IPP. Enfin, les IPP augmentent les niveaux plasmatiques de diméthylarginine, impliqué dans la résistance à l’insuline et le diabète.

Dans un nouvel essai clinique de phase 3, une étude cas-contrôle, des chercheurs ont évalué l’impact des IPP sur l’incidence du diabète de type 2. Ils ont analysé les données des services de santé de la région de la Lombardie en Italie, intégrant les données médicales de 777 420 patients âgés d’au moins 40 ans, qui ont été nouvellement traités par un inhibiteur de la pompe à protons entre 2010 et 2015. Le critère d’inclusion dans l’étude était le diagnostic d’un diabète de type 2 au cours de la période de suivi.

Un total de 50 535 patients ont été diagnostiqués pour un diabète de type 2 durant la période de suivi jusqu’en 2020 (durée moyenne de suivi 6,2 ans), soit une incidence de 10,6 cas pour 1 000 personnes-années. Ces patients ont été appariés avec un nombre identique de sujets contrôles, sélectionnés aléatoirement dans la cohorte selon leur âge (âge moyen 66 ans), leur sexe (environ 50 % d’hommes) et leurs comorbidités. Les deux IPP les plus prescrits étaient le pantoprazole et l’oméprazole. Les sujets atteints de diabète de type 2 étaient plus prédisposés à l’utilisation en parallèle de médicaments antihypertenseurs et hypolipémiants.

Par rapport aux patients traités par IPP sur moins de 8 semaines, ceux traités sur 8 semaines à 6 mois avaient un risque accru de 19 % d’être diagnostiqués pour un diabète de type 2 au cours de la période de suivi [OR= 1.19; intervalle de confiance 95% : 1.15–1.24], une fois les données ajustées sur l’âge, le profil clinique, les comorbidités, les traitements en cours et le type d’inhibiteur de la pompe à protons. Entre 6 mois et deux ans de traitement, le surrisque était de 43 % [OR = 1.43 ; 95% CI : 1.38–1.49], puis de 56 % au-delà de deux ans de traitement par IPP [OR = 1.56 ; 95% CI : 1.49–1.64).

L’association entre la durée de traitement par IPP et le risque de diabète de type 2 était en moyenne plus forte chez les sujets jeunes (entre 40 et 65 ans, au-delà de 2 ans de traitement) [OR = 1.74 ; 95% CI : 1.62–1.86], mais aussi chez les sujets avec un profil clinique plus complexe [OR = 2.47 ; 95% CI : 2.08–2.93].

Les données de ce nouvel essai clinique concordent avec trois récentes études prospectives de cohorte regroupant 204 689 américains et révélant une augmentation du risque de diabète de type 2 avec la durée de traitement par IPP. Mais d’autres études, et en particulier une récente méta-analyse, ne révèle aucune association significative entre les IPP et le diabète de type 2. Il n’existe donc pas à ce stade de données cliniques suffisamment convaincantes pour modifier les pratiques de prescription des IPP, ni pour introduire des recommandations en matière de dépistage du diabète chez les sujets traités au long cours par IPP.

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Source(s) :
Giovanna Liuzzo et Carlo Patrono. Long-term use of proton pump inhibitors and risk of diabetes mellitus: the totality of the evidence does not support a change in practice, European Heart Journal, September 2022, 469. ;

01/09/2022

Atteintes neurovasculaires et Covid-19 : données anatomopathologiques

Neurologie Anatomie et Cytologie Pathologiques Infectiologie

Les mécanismes à l’origine des manifestations neurologiques aigues et à long terme secondaires à l’infection à SARS-CoV-2 restent à préciser. Une récente étude post-mortem, publiée dans la revue Brain, a permis de mettre en évidence les altérations neuropathologiques observées chez les patients atteints de Covid-19 et d’évaluer la physiopathologie sous-jacente.

Toutes les autopsies concernaient des patients décédés lors de la première vague épidémique, de mars à juillet 2020. Neuf patients ont été étudiés, âgés de 24 à 73 ans. Cinq sont décédés subitement, les autres quelques jours ou semaines suivant l’apparition des symptômes. Tous présentaient des signes d’atteinte pulmonaire au moment de l’autopsie, mais seul un a été admis en soins intensifs. L'infection par le SARS-CoV-2 a été confirmée par des tests ante-mortem ou post-mortem. L’analyse descriptive des données de l’autopsie cérébrale a ainsi caractérisé l’atteinte vasculaire, neuro-inflammatoire et la réponse immunitaire cellulaire et humorale en immunohistochimie

Les résultats anatomopathologiques étaient les suivants : une atteinte microvasculaire multifocale était notée chez tous les patients, avec extravasation intra-parenchymateuse de protéines sériques, et en particulier diffusion de fibrinogène au-delà de la barrière hémato-encéphalique. Il a été mis en évidence une activation cellulaire endothéliale, avec agrégats plaquettaires et microthrombi. Des complexes immuns associés à l’activation de la voie classique du complément ont été notés. Les infiltrats périvasculaires étaient constitués principalement de macrophages et de lymphocytes T CD8+ dans une moindre mesure. De rares lymphocytes T CD4+ et lymphocytes B CD20+ étaient marqués. L'astrogliose était également importante dans les régions périvasculaires. Les nodules microgliaux étaient prédominants dans le cerveau postérieur, associés à une perte neuronale focale et à un aspect de neuronophagie. A noter que des techniques multiples sensibles ayant pour objectif de détecter le SARS-CoV-2 n'ont pas permis de l’identifier, y compris dans les régions présentant des signes évidents d'inflammation.

La cytotoxicité à médiation immune des cellules endothéliales via des complexes immuns serait d’après les auteurs l'événement initiateur le plus probable conduisant à la perte d’intégrité de la barrière hémato-encéphalique, aux micro-thromboses, à l’inflammation périvasculaire et aux lésions neuronales. Ils postulent que « ces événements sont centraux dans le développement des manifestations neurologiques observées dans la Covid-19 aigue et peut-être dans le Covid-long ». Des approches thérapeutiques ciblées contre les complexes immuns pourraient être considérées. 

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Source(s) :
Myoung Hwa Lee, et al. Neurovascular injury with complement activation and inflammation in COVID-19, Brain, Volume 145, Issue 7, July 2022, Pages 2555–2568 ;

Les modalités de prise en charge chirurgicale de l'anévrisme de l’aorte abdominale (AAA) ont évolué depuis 1991, date à laquelle la technique de l’abord endovasculaire a été initiée. Cette dernière représente environ 75% des réparations de l’AAA non rompu. Elle est associée à une réduction significative de la morbi-mortalité périopératoire en comparaison à la chirurgie ouverte. Cependant, les résultats à long terme associés à l’approche endovasculaire sont plus controversés en raison notamment de la rupture tardive anévrismale.

L’objectif d’une étude de cohorte de grande ampleur, multicentrique, publiée dans le JAMA était ainsi de comparer les résultats à long terme d’une chirurgie d’AAA non rompu, selon la voie d'abord : chirurgie ouverte ou endovasculaire, dans une large base de données appariée à Medicare. Les patients ayant bénéficié pour la première fois d’une réparation élective endovasculaire ou ouverte d'un AAA non rompu entre 2003 et 2018 et suivis 6 ans ont été inclus et appariés sur score de propension. Les données ont été analysées en fonction des périodes d’intervention : 2003 à 2008, 2009 à 2013 et 2014 à 2018. Les patients présentant une rupture d’AAA, des procédures concomitantes ou des antécédents de chirurgie d’AAA ont été exclus. Le critère principal d’évaluation était à 6 ans la mortalité toutes causes confondues, l’incidence de la rupture et la nécessité d’une réintervention. Les critères secondaires étaient constitués de la mortalité à 30 jours et des complications périopératoires.

Parmi les 32760 patients inclus (âge médian 75 ans [70-80], 78,5% d’hommes), 28281 (86,3%) patients ont bénéficié d’une chirurgie endovasculaire et 4479 (13,7%) patients d’une chirurgie ouverte. Après appariement sur score de propension, il y avait alors 2852 patients dans chaque groupe, sans déséquilibre résiduel. Les patients opérés par voie ouverte ont présenté à 6 ans une réduction significative de 17% du risque de mortalité, en comparaison aux patients opérés par voie endovasculaire (35,6% versus 41,2% respectivement, p=0,002), une réduction significative de 24% du risque de rupture anévrysmale (5,8% versus 8,3% respectivement, p<0,001) et une réduction significative de 33% du risque de réintervention (11,6% versus 16,0%, p<0,001). En revanche, la mortalité à 30 jours était significativement plus élevée chez ces patients ayant bénéficié d’une chirurgie ouverte versus endovasculaire (3,8% versus 1,2%, OR : 3,56, p < 0,001). Et comme attendu, il a été observé plus de complications périopératoires lors de la chirurgie ouverte.

Ces résultats suggèrent que la chirurgie endovasculaire de l’AAA présente des avantages péri-opératoires, mais que les résultats à long terme restent une préoccupation importante, justifiant l'importance d'une sélection rigoureuse des patients pour le choix de la technique chirurgicale et des recommandations de suivi à long terme. 

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Source(s) :
Yei K et al. Long-term Outcomes Associated With Open vs Endovascular Abdominal Aortic Aneurysm Repair in a Medicare-Matched Database. JAMA Netw Open . 2022;5(5):e2212081 ;

L’atteinte de type macro et microangiopathie diabétique est incontestablement liée à un risque de mortalité prématurée. Des estimations quantitatives d’années de vie gagnées en fonction de l’amélioration du contrôle de l’hémoglobine glyquée (HbA1C) et des facteurs de risque associés au syndrome métabolique - entre autres l’hypertension artérielle, la dyslipidémie et le surpoids - méritent d’être réalisées dans la population américaine, au même titre que dans la population européenne (étude britannique UKPDS : United Kingdom Prospective Diabetes Study, et cohorte de Framingham).

L’objectif d’une étude de modélisation prédictive publiée dans le JAMA était ainsi de quantifier les gains potentiels d'espérance de vie associés à la réduction de l'HbA1c, de la pression artérielle systolique (PAS), du LDL cholestérol (LDL-c) et de l'indice de masse corporelle (IMC) vers des cibles optimales, dans une population représentative de patients adultes (51-80 ans) américains atteints de diabète de type 2 (DT2) déclaré. Le modèle de microsimulation de diabète nommé modèle BRAVO (Building, Relating, Assessing, and Validating Outcomes) a été utilisé. Ce modèle a été récemment développé à partir des données de l’essai ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) et utilise le profil de risque des patients pour projeter des résultats de santé à long terme. Les participants de l'essai ACCORD (2001-2009) étaient des patients atteints de DT2 à haut risque vasculaire. Le modèle a alors été calibré sur un échantillon représentatif de la population générale d'adultes atteints de DT2 provenant de la National Health and Nutrition Examination Survey (2015-2016) ; et les données de mortalité provenant du registre national des décès ont été exploitées. Le modèle a ensuite été utilisé pour estimer l’espérance de vie dans la population étudiée. Les données ont été analysées de janvier à octobre 2021. La population d’intérêt a été regroupée en quartiles sur la base des niveaux d'HbA1c, de PAS, de LDL-c et d'IMC. Les gains d’espérance de vie associés à l'obtention d'un meilleur contrôle des facteurs de risque étudiés ont été estimés en fonction de l’évolution des biomarqueurs mesurables, d’un quartile à l’autre. Les patients aux antécédents de maladie cardio-vasculaire étaient exclus ; les auteurs justifiant cela en raison des objectifs de traitement et des stratégies de prise en charge vraisemblablement différents.

Parmi les 421 patients inclus DT2, 194 (46%) étaient des femmes et l'âge moyen était de 65,6 (+/- 8,9) ans. Le bénéfice du contrôle des facteurs de risque étudiés était plus prononcé chez les jeunes adultes, et diminuait avec l'âge. Les résultats pour chaque facteur étudié étaient les suivants :
Concernant l’IMC : en comparaison à un IMC de 41,4 kg/m2 (moyenne du quatrième quartile), des IMC inférieurs à 24,3 kg/m2 (premier quartile), 28,6 kg/m2 (deuxième quartile) et 33,0 kg/m2 (troisième quartile) étaient respectivement associés à 3,9 ; 2,9 et 2,0 années de vie supplémentaires.
Concernant l’HbA1C : la réduction de l'HbA1c de 9,9 % (moyenne du quatrième quartile) à 7,7 % (troisième quartile) a été associée à un gain de 3,4 années d'espérance de vie. Cependant, une réduction supplémentaire à 6,8 % (deuxième quartile) n'a été associée qu'à un gain moyen de 6 mois d'espérance de vie, et une réduction de l’HbA1C de 6,8 % à 5,9 % (deuxième au premier quartile) n'était pas significative en termes d’espérance de vie. Dans l'ensemble, la réduction de l'HbA1c du quatrième quartile au premier était associée à un gain d'espérance de vie de 3,8 ans.
Concernant la PAS : en comparaison à une PAS de 160,4 mm Hg (moyenne du quatrième quartile), des niveaux de PAS inférieurs à 114,1 mm Hg (premier quartile), 128,2 mm Hg (deuxième quartile) et 139,1 mm Hg (troisième quartile) ont été respectivement associés à 1,9 ; 1,5 ; et 1,1 années de vie supplémentaires.
Concernant le LDL-c : en comparaison à un taux de LDL-c de 146,2 mg/dL (moyenne du quatrième quartile), un taux de LDL-c < 59 mg/dL (premier quartile), 84,0 mg/dL (deuxième quartile) et 107,0 mg/dL (troisième quartile) était associé à un gain de 0,9 ; 0,7 et 0,5 année d'espérance de vie.

Ainsi, l'optimisation de ces quatre facteurs vers la cible recommandée est associée à un gain d'espérance de vie précisément quantifiable, comme le soulignent ces données. D’après les auteurs, les différences d'HbA1c et d'IMC se sont avérées avoir la plus forte association avec le gain d'espérance de vie. Ces résultats pourraient être aisément utilisés par les cliniciens dans le cadre des programmes d’éducation thérapeutique, pour encourager les patients à atteindre les cibles recommandées sous traitement. Les auteurs soulignent également un intérêt quant à leur utilisation dans le cadre de la conception d'interventions ou de programmes de santé publique.

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Source(s) :
Kianmehr H.et al. Potential Gains in Life Expectancy Associated With Achieving Treatment Goals in US Adults With Type 2 Diabetes. JAMA Netw Open. 2022;5(4):e227705. ;

07/07/2022

Vaccination maternelle contre la Covid-19, quelle efficacité chez le nourrisson ?

Gynécologie et Obstétrique Pédiatrie Santé publique et médecine sociale Infectiologie

Les nourrissons âgés de moins de 6 mois sont à risque élevé de complications liées à l’infection à SARS-CoV-2. Ils ne sont pas éligibles à la vaccination, mais il est évident que le transfert transplacentaire d'anticorps après vaccination maternelle contre la Covid-19 confère une protection. Il a par ailleurs été démontré que le titre d’anticorps chez les nourrissons est plus important si la vaccination maternelle a lieu en fin de 2ème ou début de 3ème trimestre de grossesse, ou si l’immunité maternelle est post- vaccinale plutôt que naturelle post-infectieuse. Des données de littérature ont déjà mis en évidence une réduction de 61 % du risque d'hospitalisation pour cause de Covid-19 chez les nourrissons de moins de 6 mois en association avec la vaccination maternelle selon un schéma à deux doses d'un vaccin ARNm pendant la grossesse, durant la période épidémique à prédominance de circulation du variant delta, dans une étude cas-témoins.

Cette étude a été complétée de sorte à intégrer la période de prédominance de circulation du variant omicron, mais aussi de sorte à augmenter la puissance statistique. Cela a donc permis, non seulement d’évaluer l’efficacité de la vaccination maternelle (deux doses de vaccin ARNm) pendant la grossesse en termes d'hospitalisation liée à la Covid-19 chez les nourrissons âgés de moins de 6 mois ; mais également d’évaluer les associations entre la vaccination maternelle et une forme sévère de Covid-19 conduisant à une prise en charge en unité de soins intensifs de ces nourrissons, ainsi qu’entre le terme de la grossesse au moment de la vaccination et l'hospitalisation pour Covid-19 chez les nourrissons. La période de circulation du variant B.1.617.2 (delta) s’intégrait du 1er juillet 2021 au 18 décembre 2021, celle du variant B.1.1.259 (omicron) du 19 décembre 2021 au 8 mars 2022. Les résultats de cette nouvelle étude ont fait l’objet d’une publication récente dans The New England Journal of Medicine.

Ainsi entre juillet 2021 et mars 2022, 537 nourrissons d’âge < 6 mois hospitalisés pour Covid-19 (nourrissons cas) et 512 nourrissons hospitalisés sans Covid-19 (nourrissons témoins) ont été inclus dans 30 hôpitaux de 22 États américains. L’âge médian des cas et témoins était 2 mois. Parmi les 537 cas, 181 avaient été admis à l'hôpital pendant la période delta et 356 pendant la période omicron. Seize pour cent des cas et 29 % des témoins étaient nés de mères vaccinées contre la Covid-19 pendant la grossesse. Parmi les cas, 113 (21%) ont eu recours à des soins intensifs (64 [12%] ont bénéficié d’une ventilation mécanique ou de support hémodynamique). Deux nourrissons sont décédés, pour lesquels la vaccination maternelle était absente. Ainsi l'efficacité de la vaccination maternelle contre l'hospitalisation pour cause de Covid-19 chez les nourrissons était dans l’ensemble de 52 % ([IC]95% : [33-65]) (et 70% contre l’admission en soins intensifs). La majorité des nourrissons admis dans une unité de soins intensifs pour Covid-19 (90%) étaient nés de mères non vaccinées. Plus spécifiquement l’efficacité contre l’hospitalisation était de 80 % pendant la période delta et 38 % pendant la période omicron. L'efficacité était de 69 % ([IC]95% : [50-80]) lorsque la vaccination maternelle avait lieu après 20 semaines de grossesse versus 38 % ([IC]95% : [3-60]) avant 20 semaines de grossesse.

Dans cette évaluation en vie réelle, la vaccination maternelle (schéma à deux doses à ARNm) a été associée à un risque réduit d'hospitalisation liée à la Covid-19, et de forme sévère de Covid-19 chez les nourrissons âgés de moins de 6 mois, bien que les réductions aient été moins prononcées en cas de prédominance du variant omicron. Ces données confortent ainsi les bénéfices de la vaccination maternelle. 
 

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Source(s) :
Halasa NB, et al. Maternal Vaccination and Risk of Hospitalization for Covid-19 among Infants. N Engl J Med. 2022 Jun 22. doi: 10.1056/NEJMoa2204399. ;

Le gold standard reste la coronarographie, mais le coroscanner est une alternative diagnostique précise et non invasive pour l’évaluation de la cardiopathie ischémique stable. L'étude comparative de l’efficacité de l'angiographie coronarienne et de la tomodensitométrie sur la réduction des événements cardiovasculaires majeurs a été récemment réalisée au cours d’un essai clinique randomisé de grande ampleur, publié dans The New England Journal of Medicine.

L’essai DISCHARGE (Diagnostic Imaging Strategies for Patients with Stable Chest Pain and Intermediate Risk of Coronary Artery Disease) compare la tomodensitométrie et la coronarographie en tant que stratégie diagnostique initiale de maladie coronaire chez plus de 3500 patients. Ces patients, inclus entre 2015 et 2019, âgés d’au moins 30 ans, présentaient des douleurs thoraciques chroniques stables associées à une probabilité clinique prétest intermédiaire (10 à 60%) de lésions coronariennes significatives. La probabilité prétest de maladie coronaire a été évaluée selon un score intégrant des critères cliniques tels que l'âge, le sexe et le type de douleur thoracique. Les patients ont été randomisés en deux groupes : coroscanner ou coronarographie. L’étude était multicentrique (16 pays européens). Le critère principal concernait les événements cardiovasculaires indésirables majeurs (décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) sur la période de suivi de 3,5 ans. Les critères secondaires incluaient les complications liées à l'intervention (jusqu’à 48 heures suivant l’examen) et la survenue d’angor au cours des 4 dernières semaines de suivi. Les patients pour lesquels le diagnostic de coronaropathie obstructive a été mis en évidence ont été traités selon les guidelines européennes.

Le suivi était complet pour 3523 (98.9%) des 3561 patients inclus. Cinquante six pour cent étaient des femmes. Au terme du suivi, l’incidence des évènements du critère principal n’était pas significativement différente entre les deux groupes : 38 des 1808 patients (2,1%) randomisés dans le groupe coroscanner ont présenté des événements cardiovasculaires majeurs, versus 52 des 1753 patients (3,0%) ayant bénéficié d’une coronarographie (HR : 0,70 ; [IC]95% : [0,46 - 1,07] ; p=0,10). Un angor au cours des 4 dernières semaines de suivi a été signalé chez 8,8% des patients du groupe coroscanner et chez 7,5% de ceux du groupe coronarographie (RR : 1,17 ; [IC]95% : [0,92 - 1,48]). En revanche, les complications majeures liées à l'intervention étaient moindres après coroscanner : 9 patients (0,5%) versus 33 (1,9%) (HR : 0,26 ; [IC]95% : [0,13 - 0,55]). A noter enfin, bien qu’il n’y ait pas de différence dans les deux groupes sur l’incidence d’événements cardiovasculaires majeurs, la fréquence des procédures de revascularisation coronarienne était malgré tout significativement plus faible dans le groupe coroscanner versus coronarographie (256 patients (14,2%) vs 315 patients (18,0%) ; HR : 0,76 ; IC95% : [0,65 - 0,90]).

Ainsi, chez les patients initialement orientés vers un centre de coronarographie en raison d’un angor stable et d'une probabilité clinique prétest intermédiaire de coronaropathie, le risque d'événements cardiovasculaires majeurs était similaire après coroscanner ou angiographie coronarienne, et les complications majeures liées à la procédure étaient moindres après coroscanner. 

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Source(s) :
DISCHARGE Trial Group, Maurovich-Horvat P, et al. CT or Invasive Coronary Angiography in Stable Chest Pain. N Engl J Med. 2022 Apr 28;386(17):1591-1602. ;

La Haute Autorité de Santé (HAS) a récemment émis des recommandations concernant la stratégie vaccinale contre la Covid-19 à l’automne prochain, via une anticipation des différents scénarios épidémiologiques de circulation du SARS-CoV-2 possibles en France. Ces recommandations s’adressent aux décideurs publics, avec des objectifs multiples : «réduire la morbi-mortalité associée à la Covid-19 et la diffusion de l’épidémie, maintenir les capacités du système de soin et les besoins vitaux de fonctionnement du pays.»

Trois scénarios envisagés, décrits par l’OMS : le premier, optimiste, en faveur d’émergence de variants moins sévères, et le maintien d’une immunité contre les formes graves de Covid-19, justifiant une campagne de rappel vaccinal uniquement chez les patients immunodéprimés ; le second en faveur de reprises épidémiques périodiques avec une baisse de l’immunité dans le temps mais suffisante contre les formes graves et les décès, justifiant alors une campagne de rappel vaccinal pour les populations dites à risque de formes sévères ; le troisième, plus pessimiste, en faveur de l’émergence d’un nouveau variant plus virulent, à l’origine d’une nouvelle vague épidémique et nécessitant une campagne de rappel vaccinal de grande ampleur rapidement mise en place en population générale, avec priorisation en fonction des facteurs de risque de vulnérabilité.

Bien qu’il existe à ce jour encore de nombreuses incertitudes pouvant amener à faire évoluer ces recommandations, en termes de données épidémiologiques sur les prochains mois (vigilance quant aux sous-lignages BA.4 et BA.5 du variant Omicron hautement transmissibles, veille sur l’activité neutralisante des vaccins disponibles sur ces nouveaux sous-lignages), ainsi qu’en termes d’accessibilité à de nouveaux vaccins et traitements curatifs ; la stratégie vaccinale élaborée est basée sur le second scénario, estimé le plus probable.

La HAS recommande ainsi d’anticiper une vaccination à l’automne des personnes à risque de développer des formes graves (en particulier les patients immunodéprimés et leur entourage, les individus ≥ 65 ans et/ou présentant des comorbidités à risque de forme grave). Et de poursuivre en parallèle à ce jour les efforts de vaccination et de rappel auprès de ces patients. Cette campagne sera couplée à celle de la vaccination antigrippale. La HAS recommande également «la vaccination des professionnels de santé au regard notamment des futures données d’efficacité vaccinale contre les formes asymptomatiques de la maladie (question de l’efficacité contre la transmission de la maladie).»

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Source(s) :
Haute Autorité de Santé - Covid-19 : anticiper une vaccination périodique des plus fragiles ;

La sténose carotidienne est la cause d’environ 11% des accidents vasculaires cérébraux (AVC) à l’échelle mondiale. Les résultats d’anciens essais contrôlés randomisés sont en faveur d’un bénéfice de l'endartériectomie carotidienne en prévention de l’AVC, que la sténose carotidienne soit symptomatique ou non. Néanmoins, le risque d’AVC secondaire à une sténose carotidienne a diminué depuis la fin de ces premiers essais, en raison d’une amélioration majeure du traitement médical. Aucun essai randomisé achevé à ce jour n’a comparé la pose d’une endoprothèse carotidienne à un traitement médical intensif seul (avec contrôle agressif des facteurs de risque cardio-vasculaires) chez les patients porteurs d’une sténose carotidienne asymptomatique, c’est-à-dire en prévention primaire. L'étude CREST-2 (Carotid Revascularization and Medical Management for Asymptomatic Carotid Stenosis Trial) actuellement en cours, débutée en 2014 et approuvée par le National Institute of Neurological Disease and Stroke, intègre deux essais randomisés parallèles dont l’objectif est de déterminer si la revascularisation offre un avantage au-delà du contrôle agressif des facteurs de risque. Elle compare le traitement médical intensif seul à (1) l'endartériectomie carotidienne associée au traitement médical et à (2) l’angioplastie-stenting carotidienne associée au traitement médical. CREST-2 devrait se terminer en 2025, sous réserve d’un éventuel retard lié à la pandémie.

Keyhani S, et al. (2022), dans la revue Stroke, rapportent les résultats d’une étude de cohorte rétrospective de grande ampleur portant sur 219 979 patients ≥ 65 ans au sein de la US Veterans Health Administration, ayant bénéficié d'une imagerie carotidienne (échographie, angio-TDM ou angio-IRM) entre 2005 et 2009 pour une sténose carotidienne ≥ 70% asymptomatique. Deux groupes au sein de cette cohorte ont été constitués : 2 509 patients traités médicalement, appariés à 551 patients traités par angioplastie stenting dans l’année suivant l’imagerie réalisée. Tous ont été suivis 5 ans. L’objectif était ainsi d’estimer, via des courbes de Kaplan-Meier pondérées, le risque d’AVC qu’il soit fatal ou non, en fonction de la prise en charge thérapeutique réalisée. Les patients ont été exclus s’ils avaient dans les 6 mois précédant l’examen d’imagerie un antécédent d’AVC/AIT ou d’intervention sur la carotide, ou bien s’ils présentaient une contre-indication opératoire. Il a également été tenu compte des décès non liés aux AVC, en tant que risques concurrents. 

L’âge moyen était de 73,7 ans dans le groupe angioplastie stenting, 73,9 ans dans le groupe traitement médical. Dans les deux groupes, la population était largement masculine (> 98%). Le taux observé d'AVC ou de décès (complications périopératoires) dans les 30 jours dans le groupe angioplastie stenting était de 2,2%. Le risque ajusté à 5 ans d'accident vasculaire cérébral (fatal ou non) était similaire dans les deux groupes : 6,9% chez les patients ayant bénéficié d’une endoprothèse, 7,1% chez les patients ayant bénéficié d’un traitement médical (différence de risque : -0,1% [IC 95% : -2,6 % - 2,7 %]). Dans une analyse intégrant le risque concurrent de décès, la différence de risque entre les deux groupes est restée non significative.

Dans cet échantillon certes d’effectifs modestes d'hommes âgés présentant une sténose carotidienne ≥ 70% mais asymptomatique, les auteurs soulignent «l’absence d’avantage significatif de l’angioplastie stenting par rapport au traitement médical seul pour améliorer la survie sans AVC. Les différences entre les deux prises en charge thérapeutiques après 5 ans de suivi étaient inférieures au risque initial de complications périopératoires observées dans l’étude (2,2%).» Des études randomisées sont indispensables pour confirmer ces résultats. Patientons jusqu’aux conclusions de CREST-2…

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Source(s) :
Keyhani S, et al. Comparative Effectiveness of Carotid Stenting to Medical Therapy Among Patients With Asymptomatic Carotid Stenosis. Stroke. 2022 Apr;53(4):1157-1166. ;

09/06/2022

Marche rapide : un lien avec la longueur des télomères et un vieillissement biologique ralenti ?

Médecine générale Santé publique et médecine sociale

La marche est une forme d'activité physique simple et accessible, avec des effets bénéfiques évidents pour la santé physique, mentale et sociale. Il a été démontré que le rythme de marche est plus fortement associé à la survie et constitue un marqueur pronostique de la mortalité toutes causes confondues ou cardiovasculaire. Par ailleurs, il est possible que le rythme de marche agisse à la fois comme un marqueur et un modulateur de l'âge biologique. C’est ici qu’interviennent le génome et la longueur des télomères. Rappelons que les télomères sont des complexes ADN-protéines qui protègent les extrémités chromosomiques contre la dégradation et l’instabilité génomique, et leur raccourcissement à chaque cycle cellulaire reflète le vieillissement biologique (marqueur de « sénescence réplicative » du cycle cellulaire). Ce raccourcissement est également modéré par des facteurs tels que le stress oxydatif et l'inflammation. La longueur des télomères est généralement mesurée dans les leucocytes. Elle a été associée à un risque plus élevé de certaines maladies chroniques liées à l'âge, notamment coronariennes et oncologiques. Le rythme de la marche est un indicateur important de l'état de santé, mais la nature de son association avec la longueur des télomères des leucocytes (LTL) n'est pas claire et l’hypothèse selon laquelle la marche dynamique pourrait agir pour ralentir les marqueurs de vieillissement biologique reste à confirmer.

Ainsi, les scientifiques de l’Université de Leicester ont réalisé une étude récemment publiée dans la revue Communications Biology, ayant pour objectif de déterminer si le rythme de marche était associé à la longueur des télomères. Les données des participants de la UK biobanque ont été analysées. Il s'agit d'une grande cohorte prospective d'adultes d'âge moyen conçue pour soutenir l'analyse biomédicale visant à améliorer la prévention, le diagnostic et le traitement des maladies chroniques grâce aux données phénotypiques et génomiques. Entre 2006 et 2010, les participants ont été inclus et des données complètes socio-démographiques, cliniques et relatives au mode de vie ont été recueillies. Le rythme de marche autodéclaré a été déterminé, ainsi que l’activité physique totale et son intensité évaluée par un accéléromètre. Plusieurs modèles ont été réalisés : un premier modèle ajusté au minimum (âge, sexe, ethnie, taux de leucocytes), un second ajusté en plus sur les variables confusionnelles potentielles, un troisième modèle ajusté en plus sur le volume total d'activité physique autodéclaré (MET-min/semaine), et un quatrième modèle ajusté en plus sur l’IMC. Des analyses bidirectionnelles de randomisation mendélienne ont été réalisées pour aider à clarifier la nature causale et l'importance relative de toute association observée.

Des analyses ont été effectuées sur 405 981 participants de la UK biobanque. L'âge moyen des participants était de 56,5 (+/- 8,1) ans; l'IMC moyen 27,2 (+/- 4,65) kg/m2, 54% étaient des femmes. Environ la moitié d’entre eux ont déclaré un rythme de marche moyen/stable (n=212 303 ; 52,3 %), 41,1% (n=166 843) un rythme rapide (> 6,4 km/h) et 6,6% (n=26 835) un rythme de marche lent.
- Dans le modèle ajusté au minimum (modèle 1), les marcheurs réguliers/moyens et les marcheurs rapides avaient une longueur des télomères significativement plus longue que les marcheurs lents. Les associations pour la marche régulière/moyenne et la marche rapide sont restées statistiquement significatives, mais ont été atténuées après ajustement pour les variables confusionnelles potentielles (modèle 2). Des ajustements séquentiels supplémentaires pour le volume total d'activité physique autodéclaré (MET-min/semaine) et l'IMC (modèles 3 et 4) n'ont pas modifié les résultats de manière significative : différence standardisée pour le modèle 4 pour les marcheurs réguliers/moyens et les marcheurs rapides de 0,037 (IC95% : [0,024-0,049]) et 0,053 (IC95% : [0,039-0,067]), respectivement.
- Les mesures de l'activité physique évaluées par l'accéléromètre confirmaient cette constatation via une association entre la longueur des télomères et l'intensité de l'activité habituelle, mais non avec la quantité totale d'activité.
- Les analyses de randomisation mendélienne bidirectionnelles suggéraient un lien de causalité entre le rythme de marche et la longueur des télomères, mais non l'inverse. 

Ces résultats dans cette cohorte de grande ampleur sont donc en faveur d’une association entre rythme de marche plus rapide et plus grande longueur des télomères leucocytaires, plus qu’avec l'activité totale. Des études de plus haut niveau de preuve scientifique, randomisées, sont nécessaires pour préciser un lien éventuel de causalité. Toutefois, d’après les auteurs, étant donné la simplicité de sa mesure, le rythme de marche autodéclaré pourrait être une cible pragmatique pour les actions de prévention et de santé publique. 

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Source(s) :
Dempsey PC, et al. Investigation of a UK biobank cohort reveals causal associations of self-reported walking pace with telomere length. Commun Biol. 2022 Apr 20;5(1):381. ;

09/06/2022

Valeur prédictive positive de la cytologie cervicale chez les patientes vaccinées contre HPV

Gynécologie et Obstétrique Santé publique et médecine sociale

La vaccination contre le virus du papillome humain (HPV) réduit jusqu'à 90 % le risque d'infection au sérotype vaccinal HPV, et diminue la prévalence de la dysplasie cervicale de haut grade et de néoplasie cervicale. Cependant, la protection varie en fonction de la couverture vaccinale au sein d'une population, principalement en raison des différences de protection croisée contre les infections à HPV de sérotype non vaccinal. Par ailleurs, la protection vaccinale contre les lésions CIN-2 (Cervical Intra épithélial Neoplasia de grade 2) ou un diagnostic plus sévère est plus importante chez les patientes initiant le schéma vaccinal avant l'âge de 17 ans en comparaison à celles débutant après l’âge de 20-21 ans. Les recommandations actuelles américaines en matière de dépistage du cancer du col de l'utérus ne font pas de distinction en fonction du statut vaccinal. Néanmoins, aux États-Unis, seulement 61,4 % des femmes sont actuellement à jour vaccinal contre l’HPV à l'âge de 17 ans. Ainsi, des estimations complémentaires basées sur des données cliniques sont nécessaires pour déterminer la stratégie de dépistage optimale selon le statut vaccinal.

L'objectif principal d’une étude récente publiée dans le JAMA était de comparer la valeur prédictive positive (VPP) de la cytologie cervicale anormale pour diagnostiquer une CIN-2 ou une lésion plus sévère en fonction du statut vaccinal HPV. Les objectifs secondaires étaient de déterminer les variations de la VPP en fonction de l'âge de début de la vaccination et du nombre de doses reçues. Il s’agit d’une étude de cohorte rétrospective menée par le biais d'un examen des dossiers médicaux électroniques aux Etats-Unis, ayant inclus des patientes âgées de 21 à 35 ans, participant au dépistage du cancer du col de l’utérus, et ayant eu au moins un résultat cytologique au sein d'un unique établissement de santé entre janvier 2015 et décembre 2018. Les patientes dont la cytologie de dépistage était anormale et qui n'avaient pas obtenu de résultats de tests diagnostiques ont été exclues de l'analyse. Les données ont été analysées de décembre 2019 à novembre 2021. Le statut vaccinal positif a été défini par l’administration d’au moins une dose vaccinale HPV. Des analyses en sous-groupes ont été effectuées pour les patientes ayant reçu un schéma vaccinal complet selon les directives de l'Advisory Committee on Immunization Practices et en fonction de l'âge auquel a été initiée la vaccination (moins de 21 ans versus 21 ans ou plus).

Au total, 46 988 patientes, d’âge moyen 28,7 (+/- 4,5) ans, ont été incluses, parmi lesquelles 15 494 (33,0%) étaient au moins partiellement vaccinées et 4 289 (9,1%) avaient des résultats cytologiques anormaux sur la période étudiée. Parmi ces dernières, la VPP pour le diagnostic de lésions classées CIN-2 ou plus sévères était plus faible chez les personnes vaccinées (17,4% ; IC95% : [16,4%-18,4%]) que chez les personnes non vaccinées (21,3% ; IC95% : [20,4%-22,3%]). La VPP était par ailleurs significativement plus faible chez les patientes ayant bénéficié d’un schéma vaccinal complet versus incomplet (15,9% versus 22,4%), en particulier lorsque la vaccination avait débuté avant 21 ans (11,9% versus 30,7% à l’âge de 21 ans ou plus).

Ainsi, dans une population américaine pour laquelle la couverture vaccinale contre HPV était relativement faible, la VPP de la cytologie du col de l'utérus pour le diagnostic de lésions classées CIN-2 ou plus sévères était significativement plus faible parmi les individus vaccinés. La VPP diminuera probablement à l'avenir, à mesure que la population bénéficiant d'une meilleure couverture vaccinale contre HPV vieillit et se soumet au dépistage. Partant du postulat qu’au fur et à mesure que la prévalence d’une pathologie (ici lésions CIN-2 ou plus sévères) diminue, la VPP d’un test diminue également (et le nombre de faux positifs augmente), les auteurs précisent que la confirmation de ces résultats pourrait justifier une évolution dans la stratégie de dépistage, notamment pour les femmes ayant bénéficié d’une vaccination complète et précoce, dès lors qu’elles étaient âgées de moins de 21 ans. Autrement dit, d’après les auteurs, le risque accru observé d'un résultat faussement positif de la cytologie cervicale chez les personnes vaccinées contre HPV pourrait justifier une stratégie de dépistage ajustée selon le statut vaccinal, chez les personnes sus-citées présentant un faible risque de cancer du col de l'utérus.

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Source(s) :
Teoh D, Nam G, Aase DA, et al. Test Performance of Cervical Cytology Among Adults With vs Without Human Papillomavirus Vaccination. JAMA Netw Open. 2022;5(5):e2214020. ;

02/06/2022

Incidence accrue de diabète au-delà de la phase aigue de Covid-19

Médecine générale Endocrinologie et métabolisme

Certaines données de littérature sont en faveur d’un risque accru de diabète incident dans les suites d’une infection à SARS-CoV-2, au-delà de la phase aiguë. Néanmoins, les travaux réalisés sont de faibles effectifs (<1 000 individus) et limités à de courtes périodes de suivi, en règle générale jusqu'à 3 mois. Une évaluation approfondie à plus grande échelle et plus long terme d’une éventuelle corrélation entre Covid-19 et diabète incident est justifiée pour préciser ces hypothèses. C’est en effet l’objet d’une large étude de cohorte publiée récemment dans The Lancet Diabetes & Endocrinology.

Ainsi, une cohorte de 181 280 patients américains testés positifs pour le SARS-CoV-2 entre le 1er mars 2020 et le 30 septembre 2021, et non décédés à J30 de l’infection, a été constituée à partir des bases de données de santé nationales américaines. Cette cohorte a été comparée à un groupe contrôle contemporain de participants inclus sur la même période (n=4 118 441); ainsi qu’à un autre groupe contrôle cette fois historique inclus avant la pandémie (n=4 286 911), entre le 1er mars 2018 et le 30 septembre 2019. Les deux groupes témoins étaient tous deux négatifs pour le SARS-CoV-2. Tous les participants étaient exempts de diabète avant l’inclusion, et ont été suivis pendant une durée médiane de 352 jours (245-406). Concernant le groupe infecté par la SARS-CoV-2, 162 096 patients ont été traités en ambulatoire, 15  078 ont été hospitalisés à la phase aiguë de Covid-19 en unité conventionnelle et 4 106 ont été admis en unité de soins intensifs. Les risques, ajustés sur les variables confondantes, de diabète incident au-delà la phase aiguë de Covid-19, de recours aux traitements antidiabétiques et d’un composite de ces deux résultats ont été estimés via des analyses de survie pondérées. Par ailleurs, l’excès de risque défini par la différence entre les taux d'événements incidents pour 1000 personnes à 12 mois dans les groupes Covid-19 et témoins a également été estimé.

Au-delà de la phase aiguë de la maladie (post J30), les patients atteints de Covid-19 présentaient un risque accru (HR : 1,40, IC95 % : 1,36-1,44) et un excès de risque de 13,46 pour 1000 personnes à 12 mois (IC95 % : 12,11-14,84) de diabète incident, en comparaison au groupe contrôle contemporain. Le risque de recours aux traitements antidiabétiques était également majoré (HR : 1,85, IC95 % : 1,78-1,92). Concernant le critère composite, le risque a été estimé à 1,46 (IC95 % : 1,43-1,50) avec un excès de risque de 18,03 (IC95 % : 16,59-19,51) pour 1000 personnes à 12 mois. Ces risques significatifs étaient majorés graduellement selon la sévérité initiale de la maladie, que les patients aient été traités en ambulatoire, hospitalisés en unité de soins conventionnels, ou admis en soins intensifs. Tous ces résultats étaient cohérents, indépendamment du groupe contrôle étudié. 

Cette étude soutient les preuves existantes, à savoir une exposition accrue à un risque de diabète dans les 12 mois suivant la phase aiguë de Covid-19 (post J30). Ce risque est significatif chez les patients ne justifiant pas d’une prise en charge initiale en hospitalisation, et augmente en fonction de la sévérité initiale de la maladie (telle qu’approchée dans cette étude par le recours à une hospitalisation et le type d’admission). Le ou les mécanismes qui sous-tendent l'association entre Covid-19 et diabète ne sont pas clairs. Plusieurs hypothèses physiopathologiques sont évoquées par les auteurs : réplication du SARS-CoV-2 dans les cellules β pancréatiques entrainant une altération de la production et de la sécrétion d’insuline, dysautonomie, auto-immunité, inflammation persistante à bas bruit conduisant à l’insulino-résistance etc. Ce qui doit dans tous les cas retenir l’attention est que le diabète devrait vraisemblablement s’associer au panel d’atteintes systémiques en rapport avec le Covid-long et que son dépistage pourrait s’intégrer dans la stratégie de prise en charge post-Covid-19.

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Source(s) :
Xie Y, Al-Aly Z. Risks and burdens of incident diabetes in long COVID: a cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 May;10(5):311-321. ;

La pneumopathie infectieuse reste un problème majeur de santé publique en pédiatrie, en termes de morbidité et de coûts associés. Elle affecte plus de 2 millions d’enfants âgés de moins de 5 ans chaque année et constitue aux Etats-Unis l'une des causes les plus fréquentes d'hospitalisation chez les sujets de moins de 18 ans. Les données épidémiologiques, cliniques et microbiologiques sont toutefois moins documentées chez les enfants âgés de plus de 5 ans, ou traités en ambulatoire.

Une étude observationnelle, prospective et multicentrique conçue pour préciser les caractéristiques cliniques et microbiologiques de la pneumopathie aiguë communautaire en population pédiatrique, hospitalisée mais aussi ambulatoire, a été réalisée aux Etats-Unis entre 2015 et 2018. Les patients, du nourrisson âgé de 2 mois au jeune adulte âgé de 18 ans, sans comorbidité, ont été inclus dans six hôpitaux de l’Ohio (consultation aux urgences ou hospitalisation). Les critères d’inclusion étaient la preuve d’une infection aiguë, une symptomatologie respiratoire et un diagnostic radiologique en faveur d’une pneumopathie. Chaque patient a bénéficié de la réalisation d’un prélèvement nasopharyngé pour étude microbiologique et de prélèvements sanguins au diagnostic de pneumopathie ou dans les 24 heures suivant l’hospitalisation. Des hémocultures ainsi que des analyses microbiologiques du liquide pleural étaient recueillies le cas échéant. Dans les écouvillons nasopharyngés, une PCR a été réalisée pour la détection de 14 virus respiratoires et de 3 bactéries atypiques ; la PCR pour Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes, S. aureus et Mycoplasma pneumoniae ayant été réalisée sur des échantillons de liquide pleural. Les tests sérologiques pour identification virale n’étaient pas disponibles. Entre juillet et octobre 2017 et en juin 2018, des témoins asymptomatiques ont également été inclus en tant que contrôles pour la détection d'agents pathogènes, via les services de chirurgie ou de soins primaires. Les témoins ont été exclus s'ils présentaient des signes ou des symptômes d'infection ou de maladie aiguë dans les 2 semaines suivant l'inclusion. L’étude a fait l’objet d’une publication récente dans The Pediatric Infectious Disease Journal.

Quatre cent quarante-et-un patients ont été inclus : 380 sujets hospitalisés d’âge médian 4,9 ans (2,0-8,9), et 61 sujets ambulatoires d’âge médian 5,1 ans (2,6-9,5). L’âge médian des témoins était 7,1 ans (3,7-13,2).
- Les enfants âgés de 2 à 5 ans (27,1 %) constituaient le groupe le plus important parmi les patients hospitalisés, et les enfants de 5 à 10 ans (31,1 %) le groupe d’âge prédominant parmi les patients ambulatoires. Les taux de vaccination étaient similaires chez les patients hospitalisés et ambulatoires. La tachypnée et la présence d’un foyer radiographique et/ou épanchement pleural ont été associées à l’hospitalisation. La durée médiane d'hospitalisation était 2 jours, le recours à l’oxygénothérapie 48,7%, la proportion d'admissions en USI de 15% et la proportion de patients sous ventilation mécanique invasive de 4,9%. L'antibiothérapie pendant l'hospitalisation était quasi systématique (99,2%). Elle était également prescrite pour 95,1 % des patients ambulatoires.
- Des écouvillons nasopharyngés ont été obtenus chez tous les enfants. Des hémocultures ont été obtenues chez 292 (76,8 %) patients hospitalisés et 17 (27,9 %) patients ambulatoires; du liquide pleural a été prélevé chez 22 (5,8 %) patients hospitalisés. Un agent pathogène a été mis en évidence chez 64,6 % des patients : un virus dans 55,6 % des cas, une bactérie atypique dans 8,8 % des cas et un pyogène dans 4,3% des cas. Chez 4,1% des patients, virus et bactéries étaient mis en évidence simultanément. Les rhinovirus/entérovirus (18,6%) et le virus respiratoire syncytial (VRS ; 16,8%) étaient les virus les plus fréquents, tandis que Mycoplasma pneumoniae (8,2%) et Streptococcus pneumoniae (2,3%) étaient les bactéries les plus courantes. À l'exception de S. pneumoniae, identifié exclusivement chez les patients hospitalisés (sous réserve du faible échantillon de patients ambulatoires, et du type de prélèvement), il n'y avait pas de différence significative en termes de données microbiologiques entre les patients qu’ils soient hospitalisés ou non. Rhinovirus/entérovirus, VRS et le métapneumovirus humain étaient plus fréquents chez les enfants de moins de 5 ans, à la différence de M. pneumoniae ou des pneumopathies non documentées volontiers chez des enfants plus âgés. En outre, un tiers des enfants infectés n’avaient pas d'agent pathogène identifié malgré l'évaluation diagnostique réalisée. Ce groupe d'enfants présentait une proportion élevée de foyers radiologiques constitués et de marqueurs inflammatoires élevés, suggérant une vraisemblable étiologie bactérienne non documentée. A noter par ailleurs que les taux de détection du rhinovirus et de l'adénovirus chez les patients hospitalisés et les patients ambulatoires n'étaient pas significativement différents de ceux des témoins sains. Les auteurs discutent le rôle causal de ces virus chez les enfants atteints d'infections respiratoires : les rhinovirus/entérovirus et adénovirus pourraient être détectés chez les enfants atteints de pneumopathie aiguë communautaire, sans être nécessairement l'agent pathogène étiologique. Par conséquent, la détection de ces virus respiratoires chez ces enfants doit être interprétée avec prudence. 

Au total, dans cette étude menée sur 32 mois (dont 3 saisons respiratoires) chez des patients essentiellement hospitalisés, les agents étiologiques documentés étaient le plus souvent viraux, le rhinovirus et le VRS ayant la prévalence la plus élevée. Alors que le VRS était le virus respiratoire le plus souvent identifié chez les enfants atteints d'infections respiratoires graves, le rhinovirus était plus difficile à interpréter comme l'agent étiologique de la pneumopathie car il pouvait être mis en évidence chez les enfants asymptomatiques sains. M. pneumoniae et S. pneumoniae étaient les pathogènes bactériens les plus fréquemment détectés. D’après les auteurs : «  De manière similaire à d'autres études sur l'étiologie de la pneumonie chez les enfants, il pourrait y avoir un dilemme diagnostique de faible spécificité pour l'étiologie virale et de faible sensibilité pour les agents pathogènes bactériens. » Ainsi, il serait intéressant de mettre en œuvre des outils améliorés pour le diagnostic étiologique en particulier bactériologique des pneumopathies en pédiatrie, telles les techniques de séquençage de nouvelle génération pour détecter un agent pathogène manqué ou non identifié. L'analyse transcriptionnelle de la réponse immunitaire de l'hôte pour discriminer l'étiologie pourrait être une autre approche potentielle pour optimiser le diagnostic étiologique.

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Source(s) :
Yun KW, et al. Clinical Characteristics and Etiology of Community-acquired Pneumonia in US Children, 2015-2018. Pediatr Infect Dis J. 2022 May 1;41(5):381-387. ;