Revues de presse
25/01/2023
Allergologie et Immunologie Oncologie
De nombreuses tumeurs solides répondent peu ou mal aux thérapies cellulaires basées sur les lymphocytes T, en raison du microenvironnement immunosuppresseur, qui bloque l’infiltration, l’activation et la prolifération des lymphocytes T. Actuellement, ce microenvironnement tumoral constitue ainsi un obstacle majeur à l’immunothérapie anticancéreuse.
Renforcer l’activité des lymphocytes T grâce à des cytokines inflammatoires, comme l’interleukine 2 (IL-2) à forte dose, permet d’obtenir une activité antitumorale puissante. Mais son application thérapeutique est impossible en raison de graves effets indésirables, en particulier le syndrome de fuite capillaire et le dysfonctionnement de certains organes. Dans une récente étude, les chercheurs ont émis l’hypothèse qu’une administration in situ de cytokines pourrait limiter les effets indésirables tout en renforçant l’activité antitumorale des cellules T. Ils ont alors modifié des lymphocytes T avec un récepteur synthétique Notch spécifique de la tumeur (synNotch), dont l’activation aboutit à la production d’IL-2. Ils ont ainsi mis au point des circuits d’administration d’IL-2 ciblant spécifiquement les tumeurs et offrant une possibilité de renforcer l’activité antitumorale, de surmonter localement le microenvironnement tumoral immunosuppresseur, tout en minimisant les effets systémiques toxiques de l’IL-2.
Les chercheurs ont observé que ces circuits d’administration d’IL-2 entraînaient une infiltration importante des cellules T CAR ou des cellules T TCR dans des modèles tumoraux du cancer du pancréas et du mélanome. Deux cancers pour lesquels l’immunothérapie fait l’objet de nombreux espoirs. Cette infiltration des cellules T était associée à une réduction de la tumeur et à une amélioration de la survie des modèles tumoraux. Parallèlement, l’IL-2 sécrétée localement n’avait pas de toxicité systémique.
Dans un second temps, les chercheurs se sont penchés sur le mécanisme le plus efficace pour délivrer localement l’IL-2. Le circuit d’induction d’IL-2 le plus efficace agirait de manière indépendante des récepteurs autocrines et des lymphocytes T TCR ou CAR. Il contournerait les mécanismes de suppression, parmi lesquels la consommation d’IL-2 et l’inhibition de la signalisation TCR. En échappant aux mécanismes de suppression tumorale, ces cellules modifiées ciblent les tumeurs, avec une production synthétique d’IL-2 induite par Notch pour initier l’expansion des lymphocytes T CAR et la destruction cellulaire.
Cette nouvelle étude met en évidence qu’il est possible de reconfigurer des circuits de lymphocytes T afin d’obtenir une réponse antitumorale plus puissante (basée sur l’activation des lymphocytes T CAR et TCR et la signalisation des cytokines inflammatoires). Cette réponse antitumorale permet de contourner les mécanismes associés à la suppression tumorale du microenvironnement immunosuppresseur de la tumeur. Ce type de circuit d’administrations de cytokines inflammatoires locales pourrait constituer une nouvelle stratégie pour stimuler l’activité antitumorale des lymphocytes T sans induire la toxicité systémique des cytokines inflammatoires.
Renforcer l’activité des lymphocytes T grâce à des cytokines inflammatoires, comme l’interleukine 2 (IL-2) à forte dose, permet d’obtenir une activité antitumorale puissante. Mais son application thérapeutique est impossible en raison de graves effets indésirables, en particulier le syndrome de fuite capillaire et le dysfonctionnement de certains organes. Dans une récente étude, les chercheurs ont émis l’hypothèse qu’une administration in situ de cytokines pourrait limiter les effets indésirables tout en renforçant l’activité antitumorale des cellules T. Ils ont alors modifié des lymphocytes T avec un récepteur synthétique Notch spécifique de la tumeur (synNotch), dont l’activation aboutit à la production d’IL-2. Ils ont ainsi mis au point des circuits d’administration d’IL-2 ciblant spécifiquement les tumeurs et offrant une possibilité de renforcer l’activité antitumorale, de surmonter localement le microenvironnement tumoral immunosuppresseur, tout en minimisant les effets systémiques toxiques de l’IL-2.
Les chercheurs ont observé que ces circuits d’administration d’IL-2 entraînaient une infiltration importante des cellules T CAR ou des cellules T TCR dans des modèles tumoraux du cancer du pancréas et du mélanome. Deux cancers pour lesquels l’immunothérapie fait l’objet de nombreux espoirs. Cette infiltration des cellules T était associée à une réduction de la tumeur et à une amélioration de la survie des modèles tumoraux. Parallèlement, l’IL-2 sécrétée localement n’avait pas de toxicité systémique.
Dans un second temps, les chercheurs se sont penchés sur le mécanisme le plus efficace pour délivrer localement l’IL-2. Le circuit d’induction d’IL-2 le plus efficace agirait de manière indépendante des récepteurs autocrines et des lymphocytes T TCR ou CAR. Il contournerait les mécanismes de suppression, parmi lesquels la consommation d’IL-2 et l’inhibition de la signalisation TCR. En échappant aux mécanismes de suppression tumorale, ces cellules modifiées ciblent les tumeurs, avec une production synthétique d’IL-2 induite par Notch pour initier l’expansion des lymphocytes T CAR et la destruction cellulaire.
Cette nouvelle étude met en évidence qu’il est possible de reconfigurer des circuits de lymphocytes T afin d’obtenir une réponse antitumorale plus puissante (basée sur l’activation des lymphocytes T CAR et TCR et la signalisation des cytokines inflammatoires). Cette réponse antitumorale permet de contourner les mécanismes associés à la suppression tumorale du microenvironnement immunosuppresseur de la tumeur. Ce type de circuit d’administrations de cytokines inflammatoires locales pourrait constituer une nouvelle stratégie pour stimuler l’activité antitumorale des lymphocytes T sans induire la toxicité systémique des cytokines inflammatoires.
Source(s) :
Greg M. Allen and al. : Synthetic cytokine circuits that drive T cells into immune-excluded tumors. Science 378(6625), 2022. ;
31/12/2022
Neurologie Neurochirurgie
Les lésions traumatiques des nerfs périphériques, notamment au niveau du membre supérieur, sont fréquentes dans la population générale et nécessitent une prise en charge chirurgicale parfois complexe. La guérison après une réparation nerveuse directe ou une réparation par autogreffe est souvent lente et peut être incomplète. Avec les progrès de la microchirurgie et de la bio-ingénierie, plusieurs enveloppements ou dispositifs nerveux ont été développés et peuvent constituer des alternatives à la réparation directe des nerfs lésés ou à la greffe nerveuse autologue.
Les conduits et enveloppements nerveux ont pour objectif de réduire l’échappement de l’axone à travers un site de réparation directe et les dispositifs nerveux annulent la nécessité d’un défaut du site donneur, requis par une autogreffe. Actuellement, il n’existe pas de données comparatives entre les différentes techniques chirurgicales, sur lesquelles les cliniciens peuvent se baser pour effectuer les choix opératoires.
Dans ce contexte, une revue Cochrane a été effectuée pour rassembler les données existantes et évaluer les indications des enveloppements et conduits nerveux actuellement disponibles sur le marché. Les effets et les taux de complications des conduits ou enveloppes nerveux ont été comparés et évalués dans le cadre de la réparation chirurgicale des lésions nerveuses périphériques traumatiques du membre supérieur. La comparaison a été effectuée par rapport à la technique de référence actuelle, à savoir la réparation directe ou l’autogreffe nerveuse. Les essais contrôlés randomisés en groupes parallèles et les quasi-essais contrôlés randomisés, tous avec une période minimale de suivi de 12 mois, ont été compilés d’octobre 2007 à janvier 2022.
Onze critères de jugement principaux et secondaires ont été pris en compte :
Au total 5 études ont été incluses, avec 129 participants avec des lésions nerveuses reconstruites avec des enveloppes ou des conduits nerveux et 128 participants avec une réparation standard des lésions nerveuses. Dans le groupe de réparation standard, 119 lésions nerveuses ont été réparées directement, et 9 greffes autologues ont été réalisées.
L’analyse des données a mis en évidence que la récupération sensorielle moyenne, évaluée par le classement BMRC, était supérieure de 0.03 points dans le groupe « conduits et enveloppes nerveux » par rapport au groupe standard. Il n’existe donc pas ou peu de différence entre les deux groupes sur ce critère. De même, les scores fonctionnels ne semblent pas significativement améliorés à 24 mois et plus entre les deux groupes. Aucune étude n’a mesuré l’impact sur la vie quotidienne à l’aide de l’outil DASH-PROM, et seulement une étude suggère une légère amélioration du résultat fonctionnel intégré à 5 ans post-opératoire.
Par ailleurs, la proportion de personnes présentant des événements indésirables apparaît plus élevée dans le groupe « enveloppes et conduits nerveux », mais le niveau de preuve reste faible (10 événements indésirables pour 1000 personnes dans le groupe réparation standard et 68 pour 1000 (IC à 95% 17 à 280) dans le groupe « enveloppes et conduits nerveux »). Le besoin de chirurgie de reprise semble également supérieur dans le groupe « enveloppes et conduits nerveux », mais à nouveau avec un niveau de preuve très incertain et très faible.
Les éléments recueillis dans cette revue Cochrane ne soutiennent pas l’utilisation des enveloppes et conduits nerveux dans la réparation des lésions nerveuses traumatiques du membre supérieur, par rapport aux techniques de référence. Les études prises en compte révèlent une hétérogénéité significative entre les participants, le profil des lésions, le moment de la réparation, les mesures des résultats. Cette hétérogénéité impacte profondément la fiabilité des comparaisons et des résultats. La petite taille des études et le risque de biais élevé ou incertain diminuent également les niveaux de preuve. Les preuves sur la récupération sensorielle et la force musculaire à 24 mois sont très incertaines. De nouveaux essais se révèlent nécessaires, avec une période minimale de suivi de 12 mois pour tous les critères, pour mieux évaluer, comparer et déterminer la place des dispositifs de bio-ingénierie.
Les conduits et enveloppements nerveux ont pour objectif de réduire l’échappement de l’axone à travers un site de réparation directe et les dispositifs nerveux annulent la nécessité d’un défaut du site donneur, requis par une autogreffe. Actuellement, il n’existe pas de données comparatives entre les différentes techniques chirurgicales, sur lesquelles les cliniciens peuvent se baser pour effectuer les choix opératoires.
Dans ce contexte, une revue Cochrane a été effectuée pour rassembler les données existantes et évaluer les indications des enveloppements et conduits nerveux actuellement disponibles sur le marché. Les effets et les taux de complications des conduits ou enveloppes nerveux ont été comparés et évalués dans le cadre de la réparation chirurgicale des lésions nerveuses périphériques traumatiques du membre supérieur. La comparaison a été effectuée par rapport à la technique de référence actuelle, à savoir la réparation directe ou l’autogreffe nerveuse. Les essais contrôlés randomisés en groupes parallèles et les quasi-essais contrôlés randomisés, tous avec une période minimale de suivi de 12 mois, ont été compilés d’octobre 2007 à janvier 2022.
Onze critères de jugement principaux et secondaires ont été pris en compte :
- Force musculaire
- Récupération sensorielle à 24 mois et plus
- Classement BMRC (British Medical Research Council)
- Résultat fonctionnel intégré
- Seuil tactile
- Discrimination en deux points
- Intolérance au froid
- Impact sur la vie quotidienne (incapacité des bras, des épaules et des mains, DASH-PROM)
- Potentiel d’action nerveux sensoriel
- Coût de l’appareil
- Evénements indésirables
L’analyse des données a mis en évidence que la récupération sensorielle moyenne, évaluée par le classement BMRC, était supérieure de 0.03 points dans le groupe « conduits et enveloppes nerveux » par rapport au groupe standard. Il n’existe donc pas ou peu de différence entre les deux groupes sur ce critère. De même, les scores fonctionnels ne semblent pas significativement améliorés à 24 mois et plus entre les deux groupes. Aucune étude n’a mesuré l’impact sur la vie quotidienne à l’aide de l’outil DASH-PROM, et seulement une étude suggère une légère amélioration du résultat fonctionnel intégré à 5 ans post-opératoire.
Par ailleurs, la proportion de personnes présentant des événements indésirables apparaît plus élevée dans le groupe « enveloppes et conduits nerveux », mais le niveau de preuve reste faible (10 événements indésirables pour 1000 personnes dans le groupe réparation standard et 68 pour 1000 (IC à 95% 17 à 280) dans le groupe « enveloppes et conduits nerveux »). Le besoin de chirurgie de reprise semble également supérieur dans le groupe « enveloppes et conduits nerveux », mais à nouveau avec un niveau de preuve très incertain et très faible.
Les éléments recueillis dans cette revue Cochrane ne soutiennent pas l’utilisation des enveloppes et conduits nerveux dans la réparation des lésions nerveuses traumatiques du membre supérieur, par rapport aux techniques de référence. Les études prises en compte révèlent une hétérogénéité significative entre les participants, le profil des lésions, le moment de la réparation, les mesures des résultats. Cette hétérogénéité impacte profondément la fiabilité des comparaisons et des résultats. La petite taille des études et le risque de biais élevé ou incertain diminuent également les niveaux de preuve. Les preuves sur la récupération sensorielle et la force musculaire à 24 mois sont très incertaines. De nouveaux essais se révèlent nécessaires, avec une période minimale de suivi de 12 mois pour tous les critères, pour mieux évaluer, comparer et déterminer la place des dispositifs de bio-ingénierie.
30/12/2022
Allergologie et Immunologie Infectiologie
Plus de 90 % de la population mondiale a été en contact avec le virus Epstein-Barr. La primo-infection peut être à l’origine d’une mononucléose infectieuse dans 13 à 22 % des cas, mais reste asymptomatique le plus souvent. Après la primo-infection, le virus reste latent dans les cellules B, avec des réactivations sporadiques possibles. Le virus Epstein-Barr est également à l’origine de pathologies cancéreuses, provoquant près de 138 000 décès chaque année dans le monde. Les réactivations du virus chez les receveurs de greffes d’organes solides et de cellules souches hématopoïétiques sont associées à des troubles lymphoprolifératifs après la greffe. A ce jour, les scientifiques ne savent pas pourquoi certaines personnes développent une mononucléose infectieuse au moment de la primo-infection et d’autres non, ni pourquoi seule une fraction des patients transplantés présente des troubles lymphoprolifératifs liés à une réactivation du virus.
La réponse immunitaire déclenchée par l’infection par le virus Epstein-Barr implique des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques et des cellules NK (Natural Killer). Dans les réponses à lymphocytes T CD8+, une sous-catégorie de ces cellules se lie au HLA-E, un type HLA très conservé au sein de la population européenne. L’HLA-E pourrait jouer un rôle important dans le contrôle des infections par le virus Epstein-Barr, en modulant les réponses immunitaires. L’HLA-E est en effet un modulateur clé des cellules NK et des lymphocytes T cytotoxiques. Dans une nouvelle étude, des chercheurs se sont fixés comme objectif de déterminer si les réponses immunitaires dépendantes du HLA-E avaient un impact significatif sur le développement et l’évolution de l’infection par le virus Epstein-Barr.
Cette étude a inclus 1 404 personnes, parmi lesquelles :
- 578 ont présenté une mononucléose infectieuse,
- 206 avaient une sérologie positive au virus Epstein-Barr, mais n’avaient jamais développé de mononucléose infectieuse,
- 28 personnes âgées avec des réactivations symptomatiques de l’infection,
- 180 personnes transplantées avec une réactivation symptomatique de l’infection post-transplantation, dont 36 avec des troubles lymphoprolifératifs.
Parallèlement, 412 sujets en bonne santé ont été recrutés comme sujets contrôle.
Les données de l’étude mettent en évidence que le génotype HLA-E*0103/0103 hautement exprimé protège contre la mononucléose infectieuse, en raison de l’induction de puissantes réponses des lymphocytes T CD8+ dépendants du HLA-E et spécifiques du BZLF1 (gène viral précoce immédiat du virus Epstein-Barr), qui empêchent efficacement la dissémination virale in vitro.
Par ailleurs, les données de l’étude démontrent que le risque de réactivation symptomatique de l’infection par le virus Epstein-Barr chez les personnes immunocompétentes et chez les receveurs de greffe immunodéprimés dépend des variations de l’axe inhibiteur NKG2A (ou CD159, récepteur pour les cellules NK)/LMP-1 (protéine membranaire du virus)/HLA-E. Les données génomiques révèlent que certains variants peptidiques du LMP-1 (GDPHLPTL ou GGDPPLPTL), présentés par HLA-E, provoquent de fortes réponses inhibitrices des cellules NK et des lymphocytes T CD8+. La présence de souches virales codant pour ces deux variants peptidiques était fortement associée à des réactivations symptomatiques de l’infection. De même, la présence de telles souches est associée à une progression vers des troubles lymphoprolifératifs post-transplantation.
Cette nouvelle étude indique que les réponses immunitaires liées au HLA-E et à l’axe inhibiteur NKG2A/LMP-1/HLA-E peuvent constituer des marqueurs prédictifs de l’évolution de l’infection par le virus Epstein-Barr, à la fois en cas de réactivation chez les personnes immunocompétentes, et en cas de transplantation chez les personnes immunodéprimées. Des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer si les variations individuelles des réponses immunitaires liées au HLA-E peuvent constituer des marqueurs prédictifs pour les cancers liés au virus. Enfin, toutes ces données doivent être prises en compte dans le développement d’un futur vaccin capable de protéger efficacement contre l’infection par le virus Epstein-Barr.
Cette étude a inclus 1 404 personnes, parmi lesquelles :
- 578 ont présenté une mononucléose infectieuse,
- 206 avaient une sérologie positive au virus Epstein-Barr, mais n’avaient jamais développé de mononucléose infectieuse,
- 28 personnes âgées avec des réactivations symptomatiques de l’infection,
- 180 personnes transplantées avec une réactivation symptomatique de l’infection post-transplantation, dont 36 avec des troubles lymphoprolifératifs.
Parallèlement, 412 sujets en bonne santé ont été recrutés comme sujets contrôle.
Les données de l’étude mettent en évidence que le génotype HLA-E*0103/0103 hautement exprimé protège contre la mononucléose infectieuse, en raison de l’induction de puissantes réponses des lymphocytes T CD8+ dépendants du HLA-E et spécifiques du BZLF1 (gène viral précoce immédiat du virus Epstein-Barr), qui empêchent efficacement la dissémination virale in vitro.
Par ailleurs, les données de l’étude démontrent que le risque de réactivation symptomatique de l’infection par le virus Epstein-Barr chez les personnes immunocompétentes et chez les receveurs de greffe immunodéprimés dépend des variations de l’axe inhibiteur NKG2A (ou CD159, récepteur pour les cellules NK)/LMP-1 (protéine membranaire du virus)/HLA-E. Les données génomiques révèlent que certains variants peptidiques du LMP-1 (GDPHLPTL ou GGDPPLPTL), présentés par HLA-E, provoquent de fortes réponses inhibitrices des cellules NK et des lymphocytes T CD8+. La présence de souches virales codant pour ces deux variants peptidiques était fortement associée à des réactivations symptomatiques de l’infection. De même, la présence de telles souches est associée à une progression vers des troubles lymphoprolifératifs post-transplantation.
Cette nouvelle étude indique que les réponses immunitaires liées au HLA-E et à l’axe inhibiteur NKG2A/LMP-1/HLA-E peuvent constituer des marqueurs prédictifs de l’évolution de l’infection par le virus Epstein-Barr, à la fois en cas de réactivation chez les personnes immunocompétentes, et en cas de transplantation chez les personnes immunodéprimées. Des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer si les variations individuelles des réponses immunitaires liées au HLA-E peuvent constituer des marqueurs prédictifs pour les cancers liés au virus. Enfin, toutes ces données doivent être prises en compte dans le développement d’un futur vaccin capable de protéger efficacement contre l’infection par le virus Epstein-Barr.
28/12/2022
L’évolution de la réponse immunitaire des enfants après une infection par le SARS-Cov2.
Allergologie et Immunologie Pédiatrie Infectiologie
Dans la majorité des cas, l’infection par le SARS-Cov2 chez l’enfant ou le jeune adulte est asymptomatique ou paucisymptomatique. La question de l’immunité persistante après l’infection est en cours d’étude chez l’adulte, et peu de données sont encore disponibles chez l’enfant. Compte tenu de l’évolution de l’infection chez l’enfant, et de la place des enfants dans la stratégie vaccinale contre la Covid-19, il parait pertinent de mieux comprendre l’immunité post-infection dans cette catégorie de population.
A cette fin, des chercheurs allemands ont mené une étude sur la réponse immunitaire de 28 familles, comportant au moins un adulte ou un enfant atteint d’une infection bénigne et confirmée par le SARS-Cov2, suivies sur une durée totale de 12 mois. Dans ces 28 familles recrutées entre mai et juillet 2020, se trouvaient 61 adultes (âge moyen 44,8 ans) et 50 enfants (âge moyen 10,4 ans). Parmi eux, 31 adultes et 27 enfants étaient positifs au test PCR Covid au moment de l’inclusion dans l’étude. 93.5 % des adultes infectés et 66.7 % des enfants infectés ont développé une forme bénigne de la Covid-19, et 33.3 % des enfants une forme asymptomatique.
Les analyses réalisées révèlent que la réponse immunitaire initiale chez l’enfant met en œuvre des plasmoblastes et des anticorps avec une faible fréquence des cellules B et T mémoires spécifiques du virus. Quatre mois après l’infection par le SARS-Cov2, les enfants présentent une réponse immunitaire différente de celle de leurs parents :
- Une réponse anticorps spécifique accrue ;
- Des réponses des lymphocytes B et T spécifiques de la protéine S1 plus faibles ;
- Une sécrétion réduite de cytokines pro-inflammatoires.
Au fil des mois, les anticorps spécifiques diminuent chez l’enfant, alors que les réponses des lymphocytes B et T spécifiques de S1 restent stables, mais les cellules changent de phénotype, avec une maturation évolutive. Chez les parents comme chez les enfants, l’activité et l’ampleur des anticorps neutralisants augmentent.
A cette fin, des chercheurs allemands ont mené une étude sur la réponse immunitaire de 28 familles, comportant au moins un adulte ou un enfant atteint d’une infection bénigne et confirmée par le SARS-Cov2, suivies sur une durée totale de 12 mois. Dans ces 28 familles recrutées entre mai et juillet 2020, se trouvaient 61 adultes (âge moyen 44,8 ans) et 50 enfants (âge moyen 10,4 ans). Parmi eux, 31 adultes et 27 enfants étaient positifs au test PCR Covid au moment de l’inclusion dans l’étude. 93.5 % des adultes infectés et 66.7 % des enfants infectés ont développé une forme bénigne de la Covid-19, et 33.3 % des enfants une forme asymptomatique.
Les analyses réalisées révèlent que la réponse immunitaire initiale chez l’enfant met en œuvre des plasmoblastes et des anticorps avec une faible fréquence des cellules B et T mémoires spécifiques du virus. Quatre mois après l’infection par le SARS-Cov2, les enfants présentent une réponse immunitaire différente de celle de leurs parents :
- Une réponse anticorps spécifique accrue ;
- Des réponses des lymphocytes B et T spécifiques de la protéine S1 plus faibles ;
- Une sécrétion réduite de cytokines pro-inflammatoires.
Au fil des mois, les anticorps spécifiques diminuent chez l’enfant, alors que les réponses des lymphocytes B et T spécifiques de S1 restent stables, mais les cellules changent de phénotype, avec une maturation évolutive. Chez les parents comme chez les enfants, l’activité et l’ampleur des anticorps neutralisants augmentent.
Au terme du suivi, un an après l’infection par le SARS-Cov2, les chercheurs observent chez les enfants une augmentation du changement de classe IgA spécifique S1 et de l’expression de CD27 sur les cellules B spécifiques de S1 et la maturation des lymphocytes T.
Cette nouvelle étude présente quelques limites, principalement des données obtenues rétrospectivement en ce qui concerne la confirmation de l’infection et les symptômes cliniques et le recrutement de familles ayant au moins un adulte ou un enfant infecté par le SARS-Cov2. En revanche, l’inclusion de plusieurs membres de mêmes familles, certains infectés, d’autres non, constitue une force pour l’étude, en limitant l’hétérogénéité environnementale et génétique susceptible d’influencer la réponse immunitaire.
Ces nouvelles données mettent en évidence la persistance de la réponse immunitaire humorale et cellulaire spécifique au SARS-Cov2 chez les enfants comme chez les adultes, plus de 12 mois après une forme bénigne de la Covid-19. Chez l’enfant, la réponse immunitaire persiste, mais évolue notamment en termes de qualité. La réponse immunitaire chez l’enfant se caractérise par une maturation progressive des lymphocytes B et T spécifiques de la mémoire S1 et par un réglage de la réponse humorale (augmentation continue du pouvoir de neutralisation, changement de classe pour renforcer la protection des muqueuses). Ces résultats viennent appuyer le concept de rappel de vaccination après un épisode d’infection par le SARS-Cov2 pour renforcer la réponse de la mémoire cellulaire.
09/12/2022
Pédiatrie
La question des soins palliatifs pédiatriques et de leur qualité est cruciale dans la prise en charge des enfants atteints de maladies chroniques, y compris en fin de vie. Actuellement les mesures utilisées pour évaluer la qualité de la fin de vie nécessitent une étude individualisée de chaque dossier médical et sont donc peu réplicables. Les données publiées sont récentes et ne concernent que les enfants atteints de cancers. Dans une nouvelle étude, des chercheurs ont développé de nouvelles mesures pour évaluer la qualité des soins palliatifs pédiatriques en milieu hospitalier. L’objectif était double : d’une part que ces mesures soient accessibles directement à partir d’une analyse automatique du dossier électronique des patients et d’autre part qu’elles soient applicables à tous les enfants atteints de maladies chroniques.
Pour parvenir à l’élaboration de ces mesures de la qualité de fin de vie, les chercheurs ont utilisé l’approche Delphi. La méthode Delphi, développée aux USA dans les années 1960 dans le contexte des technologies liées à la défense nationale, a pour objectif de limiter l’aspect subjectif dans les avis donnés par des experts au sein d’un comité d’expertise. Dans cette méthode, les avis bruts des experts sont recueillis, ainsi que l’opinion des experts sur les avis donnés par leurs pairs. L’approche Delphi suppose la sélection soigneuse d’un panel d’experts, puis plusieurs séries successives de recueils d’avis et d’analyses des avis. Dans le domaine scientifique et médical, la méthode Delphi est utilisée pour recueillir l’opinion de la communauté scientifique sans forcément chercher à obtenir le consensus des experts sur un sujet donné.
Dans cette étude, l’approche a consisté à réaliser une revue de littérature sur les mesures de qualité de fin de vie existantes, à la fois chez les adultes et chez les enfants. Puis un groupe de neuf experts a été constitué, dans le but d’élaborer 20 mesures de la qualité de fin de vie chez l’enfant. Une enquête nationale a ensuite permis d’évaluer la pertinence des mesures et de proposer de nouvelles mesures à partir des retours d’expérience de la pratique clinique.
Pour parvenir à l’élaboration de ces mesures de la qualité de fin de vie, les chercheurs ont utilisé l’approche Delphi. La méthode Delphi, développée aux USA dans les années 1960 dans le contexte des technologies liées à la défense nationale, a pour objectif de limiter l’aspect subjectif dans les avis donnés par des experts au sein d’un comité d’expertise. Dans cette méthode, les avis bruts des experts sont recueillis, ainsi que l’opinion des experts sur les avis donnés par leurs pairs. L’approche Delphi suppose la sélection soigneuse d’un panel d’experts, puis plusieurs séries successives de recueils d’avis et d’analyses des avis. Dans le domaine scientifique et médical, la méthode Delphi est utilisée pour recueillir l’opinion de la communauté scientifique sans forcément chercher à obtenir le consensus des experts sur un sujet donné.
Dans cette étude, l’approche a consisté à réaliser une revue de littérature sur les mesures de qualité de fin de vie existantes, à la fois chez les adultes et chez les enfants. Puis un groupe de neuf experts a été constitué, dans le but d’élaborer 20 mesures de la qualité de fin de vie chez l’enfant. Une enquête nationale a ensuite permis d’évaluer la pertinence des mesures et de proposer de nouvelles mesures à partir des retours d’expérience de la pratique clinique.
Au final, 17 mesures de la qualité de fin de vie ont été approuvées par les experts. Ces mesures s'inscrivent dans cinq domaines différents :
- L’utilisation des soins de santé ;
- Les soins pluridisciplinaires et la coordination entre les professionnels de santé ;
- L’intensité médicale ou le lien entre le domicile et le milieu hospitalier ;
- La gestion des symptômes ;
- La communication entre les professionnels de santé, la famille et l’enfant.
Ce travail a permis d’établir une liste de mesures de la qualité de fin de vie chez les enfants atteints de maladies chroniques (toutes maladies confondues). Ces mesures peuvent permettre de mieux évaluer la qualité de fin de vie de l’enfant et sont donc autant d’outils d’amélioration des soins palliatifs spécifiquement destinés aux enfants.
- L’utilisation des soins de santé ;
- Les soins pluridisciplinaires et la coordination entre les professionnels de santé ;
- L’intensité médicale ou le lien entre le domicile et le milieu hospitalier ;
- La gestion des symptômes ;
- La communication entre les professionnels de santé, la famille et l’enfant.
Ce travail a permis d’établir une liste de mesures de la qualité de fin de vie chez les enfants atteints de maladies chroniques (toutes maladies confondues). Ces mesures peuvent permettre de mieux évaluer la qualité de fin de vie de l’enfant et sont donc autant d’outils d’amélioration des soins palliatifs spécifiquement destinés aux enfants.
08/12/2022
Endocrinologie et métabolisme Gynécologie et Obstétrique
Parmi les perturbateurs endocriniens, les phénols constituent une classe importante. Dans cette étude sont pris en compte sept phénols : le méthylparabène, le propylparabène, le butylparabène, le triclosan, la benzophénone-3, le 2,4-dichlorophénol et le 2,5-dichlorophénol. Des composés qui se retrouvent dans de nombreux produits du quotidien (aliments, cosmétiques, produits d’hygiène et de soin, produits pharmaceutiques, …).
Alors que l’impact sur la reproduction du bisphénol A a fait l’objet de multiples études, les autres phénols ont été peu étudiés et les études disponibles sont assez limitées en termes d’interprétation des résultats. Parallèlement, l’infertilité est en hausse dans de nombreux pays, et environ 30 % des cas restent inexpliqués. Si plusieurs facteurs peuvent expliquer la baisse de la fertilité (recul de l’âge de la première grossesse, surpoids et obésité, tabagisme, IST, stress, …), l’impact des facteurs environnementaux reste à explorer, notamment l’effet des perturbateurs endocriniens.
Cette nouvelle étude s’est intéressée à évaluer la variabilité intra-individuelle et inter-individuelle des concentrations urinaires des sept phénols au cours du cycle menstruel et au début de la grossesse. L’objectif est d’estimer le rôle de ces sept phénols sur la fécondité et le risque de fausse couche précoce.
L’étude a porté sur des échantillons urinaires, collectés quotidiennement, sur une cohorte de 221 femmes ayant un projet de conception naturelle (sans recours à des techniques de PMA) entre 1982 et 1986. Au total, les données ont concerné 706 cycles menstruels, au cours desquels sont survenus :
- 135 naissances d’enfants vivants ;
- 15 fausses couches cliniques ;
- 48 fausses couches précoces (moins de 42 jours après le dernier cycle menstruel).
L’analyse des échantillons urinaires révèle que le risque de fausse couche précoce augmente avec les concentrations de 2,5-dichlorophénol. Par ailleurs, les chances de conception par cycle menstruel étaient augmentées avec des concentrations supérieures de butylparabène et de triclosan, par rapport aux concentrations non détectables de ces deux phénols. Le risque de fausse couche précoce ou les chances de conception par cycle menstruel n’étaient pas significativement impactés par les concentrations des autres phénols pris en compte dans l’étude.
Cette étude met en évidence deux effets potentiels de certains phénols sur la fécondité et le risque de fausse couche précoce. En revanche, elle ne prend pas en compte l’influence des niveaux de phénols chez l’homme, qui pourrait impacter la fécondité, au travers de l’effet des phénols sur les spermatozoïdes. Les résultats sont par ailleurs limités en raison de la faible taille de l’échantillon et notamment du petit nombre de fausses couches précoces analysées. L’intérêt de cette nouvelle étude est d’avoir pris en compte des prélèvements quotidiens, qui sont un reflet plus fidèle de l’exposition aux phénols, que des prélèvements ponctuels à un temps donné. Ce type de démarche est à reprendre dans les futures études sur l’impact des perturbateurs endocriniens, phénols ou autres, sur la fécondité, la grossesse et plus généralement la fonction reproductive. La contribution de ces perturbateurs endocriniens sur la fonction reproductive est importante à déterminer, compte-tenu de la hausse de l’infertilité et du poids qu’elle représente à la fois pour les couples (avec des conséquences physiques et psychologiques importantes) et pour le système de santé (avec un recours croissant aux techniques de PMA).
Alors que l’impact sur la reproduction du bisphénol A a fait l’objet de multiples études, les autres phénols ont été peu étudiés et les études disponibles sont assez limitées en termes d’interprétation des résultats. Parallèlement, l’infertilité est en hausse dans de nombreux pays, et environ 30 % des cas restent inexpliqués. Si plusieurs facteurs peuvent expliquer la baisse de la fertilité (recul de l’âge de la première grossesse, surpoids et obésité, tabagisme, IST, stress, …), l’impact des facteurs environnementaux reste à explorer, notamment l’effet des perturbateurs endocriniens.
Cette nouvelle étude s’est intéressée à évaluer la variabilité intra-individuelle et inter-individuelle des concentrations urinaires des sept phénols au cours du cycle menstruel et au début de la grossesse. L’objectif est d’estimer le rôle de ces sept phénols sur la fécondité et le risque de fausse couche précoce.
L’étude a porté sur des échantillons urinaires, collectés quotidiennement, sur une cohorte de 221 femmes ayant un projet de conception naturelle (sans recours à des techniques de PMA) entre 1982 et 1986. Au total, les données ont concerné 706 cycles menstruels, au cours desquels sont survenus :
- 135 naissances d’enfants vivants ;
- 15 fausses couches cliniques ;
- 48 fausses couches précoces (moins de 42 jours après le dernier cycle menstruel).
L’analyse des échantillons urinaires révèle que le risque de fausse couche précoce augmente avec les concentrations de 2,5-dichlorophénol. Par ailleurs, les chances de conception par cycle menstruel étaient augmentées avec des concentrations supérieures de butylparabène et de triclosan, par rapport aux concentrations non détectables de ces deux phénols. Le risque de fausse couche précoce ou les chances de conception par cycle menstruel n’étaient pas significativement impactés par les concentrations des autres phénols pris en compte dans l’étude.
Cette étude met en évidence deux effets potentiels de certains phénols sur la fécondité et le risque de fausse couche précoce. En revanche, elle ne prend pas en compte l’influence des niveaux de phénols chez l’homme, qui pourrait impacter la fécondité, au travers de l’effet des phénols sur les spermatozoïdes. Les résultats sont par ailleurs limités en raison de la faible taille de l’échantillon et notamment du petit nombre de fausses couches précoces analysées. L’intérêt de cette nouvelle étude est d’avoir pris en compte des prélèvements quotidiens, qui sont un reflet plus fidèle de l’exposition aux phénols, que des prélèvements ponctuels à un temps donné. Ce type de démarche est à reprendre dans les futures études sur l’impact des perturbateurs endocriniens, phénols ou autres, sur la fécondité, la grossesse et plus généralement la fonction reproductive. La contribution de ces perturbateurs endocriniens sur la fonction reproductive est importante à déterminer, compte-tenu de la hausse de l’infertilité et du poids qu’elle représente à la fois pour les couples (avec des conséquences physiques et psychologiques importantes) et pour le système de santé (avec un recours croissant aux techniques de PMA).
07/12/2022
Recommandations de pratique clinique pour la prise en charge des cancers des voies biliaires.
Gastro-entérologie et Hépatologie
Les cancers des voies biliaires représentent moins d’un % des cancers, le cholangiocarcinome étant le second cancer primitif du foie le plus fréquent après le carcinome hépatocellulaire. La mortalité du cholangiocarcinome augmente dans le monde entier depuis plusieurs décennies. Les experts de l’ESMO se sont récemment réunis pour établir des recommandations pour la prise en charge des cancers des voies biliaires. Ces recommandations concernent tous les aspects de la maladie, du diagnostic à la surveillance à long terme.
Pour le diagnostic des cancers des voies biliaires, les experts élaborent les recommandations suivantes :
- Classer les cancers des voies biliaires selon les critères de la CIM-11 - Une biopsie est nécessaire pour établir le diagnostic et le profil moléculaire avant tout traitement non chirurgical
- La technique de biopsie doit être adaptée en fonction du type de tumeur
- Une analyse moléculaire doit être effectuée pour les stades avancés - - Un taux élevé du marqueur AC 19-9 est associé à un pronostic plus sombre.
Pour la partie stadification et pronostic, les experts recommandent :
- L’IRM comme examen de référence pour l’extension locale et l’identification des métastases hépatiques
- Le scanner comme examen de référence pour l’extension ganglionnaire et métastatique
- La technologie TEP peut faciliter l’identification des métastases ganglionnaires et à distance et de la récidive de la tumeur.
Des algorithmes de prise en charge des cancers des voies biliaires ont été établis par les experts, en distinguant les stades locaux et loco-régionaux d’une part, et les stades avancés et métastatiques d’autre part.
Pour les stades locaux et loco-régionaux, la chirurgie radicale est le seul traitement à visée curative actuellement recommandé. La transplantation hépatique n’est pas considérée comme un traitement standard. Une chimiothérapie post-résection peut être envisagée chez certains patients. D’autres thérapies, comme la thérapie photodynamique et l’ablation par radiofréquence intracanalaire, sont encore expérimentales et ne doivent être utilisées que dans le cadre d’essais cliniques. Les essais cliniques doivent d’ailleurs être encouragés autant que possible.
Pour les stades avancés et métastatiques, les traitements de première intention sont la chimiothérapie (cisplatine/gemcitabine), associée ou non avec l’immunothérapie (durvalumab). L’oxaliplatine peut remplacer le cisplatine chez les patients ayant une fonction rénale altérée. Dans certaines situations, la gemcitabine peut être administrée seule. Pour les traitements de seconde intention, l’association 5-fluorouracile/oxaliplatine (Folfox) est le traitement standard. D’autres thérapies sont envisageables en fonction du contexte clinique et de la tumeur : l’ivosidenib, les inhibiteurs du FGFR, le pemdrolizumab, l’association dafrafenib/trametinib, les inhibiteurs de PARP, les inhibiteurs de NTRK ou des thérapies dirigées contre HER2.
Les patients atteints de cancers des voies biliaires doivent en parallèle des traitements anticancéreux recevoir des soins de soutien adaptés, puis être suivis sur le long terme. Le suivi est adapté au cas par cas, en fonction du contexte clinique du patient, toujours dans le cadre d’une approche pluridisciplinaire ciblée et personnalisée. Une réadaptation est conseillée pour optimiser la qualité de vie. Chez les patients plus jeunes, il est nécessaire d’évaluer l’impact des traitements sur la fertilité, et de surveiller le développement de tumeurs secondaires.
30/11/2022
Neurologie Génétique
L’évolution et le développement des sujets atteints de troubles du spectre de l’autisme (TSA) peuvent être très variables et sont conditionnés à la qualité du diagnostic et de la prise en charge. Les sujets les plus dysmorphiques, atteints de TSA complexes, regroupent souvent les sujets avec des quotients intellectuels plus faibles et des anomalies cérébrales et congénitales majeures, par rapport aux sujets atteints de TSA essentiels. En se penchant sur le profil des sujets atteints de TSA complexes, les chercheurs observent qu’ils ont généralement moins d’antécédents familiaux de TSA, ce qui suggère l’existence d’une composante génétique.
Récemment, des chercheurs ont mené une étude pour tenter de définir des sous-types génétiques de TSA afin de prédire l’avenir développemental des patients. L’étude a porté sur 325 enfants canadiens atteints de TSA complexes (24.9 %), de TSA essentiels (57.5 %) et de TSA équivoques (17.5 %). Dans le cadre de l’étude, les TSA complexes et équivoques ont été rassemblés en TSA dysmorphiques et les TSA essentiels en TSA non dysmorphiques. Les études antérieures ont déjà évalué le fardeau génétique total lié aux TSA, en établissant des scores de risque polygénique. Mais la détermination des scores pour les variants rares n’était pas encore réalisée.
Dans cette étude, les chercheurs ont comparé entre les enfants atteints de TSA dysmorphiques et ceux atteints de TSA non dysmorphiques des séquences du génome entier et des données morphologiques cliniques pour établir :
- Un score de variants rares à l’échelle du génome (GRVS) ;
- La contribution des variants rares et communs dans les sous-types morphologiques de TSA.
Les résultats obtenus révèlent que le GVRS est significativement plus élevé chez les enfants atteints de TSA dysmorphiques, par rapport aux enfants atteints de TSA non dysmorphiques (p=0.03). Par ailleurs, les chercheurs ont observé une surtransmission de variants communs associés aux TSA chez les sujets atteints de TSA non dysmorphiques (p=2.9x10-3). Ainsi, si tous les TSA sont associés à une surtransmission des variants communs associés aux TSA, le fardeau est significativement supérieur pour les variants rares chez les sujets atteints de TSA dysmorphiques, par rapport aux TSA non dysmorphiques.
En réalisant un séquençage pangénomique de 442 patients atteints de PSA, les chercheurs ont pu mettre en évidence des résultats concordants avec ceux obtenus sur les données des 325 enfants. Les données obtenues dans cette nouvelle étude ont permis aux chercheurs d’obtenir une classification génomique des deux sous-groupes de TSA, les TSA dysmorphiques et les TSA non dysmorphiques. Les approches morphologiques basées sur le GVRS, utilisées seules ou en combinaison avec des marqueurs biocliniques précoces, pourraient permettre de mieux définir la prise en charge des enfants atteints de TSA. Cette classification génomique et morphologique pourrait permettre de mieux prédire l’évolution et l’avenir développemental des enfants atteints de TSA, et donc d’adapter au mieux la prise en charge et le parcours d’accompagnement pour garantir le pronostic développemental le plus favorable pour chaque enfant nouvellement diagnostiqué.
Récemment, des chercheurs ont mené une étude pour tenter de définir des sous-types génétiques de TSA afin de prédire l’avenir développemental des patients. L’étude a porté sur 325 enfants canadiens atteints de TSA complexes (24.9 %), de TSA essentiels (57.5 %) et de TSA équivoques (17.5 %). Dans le cadre de l’étude, les TSA complexes et équivoques ont été rassemblés en TSA dysmorphiques et les TSA essentiels en TSA non dysmorphiques. Les études antérieures ont déjà évalué le fardeau génétique total lié aux TSA, en établissant des scores de risque polygénique. Mais la détermination des scores pour les variants rares n’était pas encore réalisée.
Dans cette étude, les chercheurs ont comparé entre les enfants atteints de TSA dysmorphiques et ceux atteints de TSA non dysmorphiques des séquences du génome entier et des données morphologiques cliniques pour établir :
- Un score de variants rares à l’échelle du génome (GRVS) ;
- La contribution des variants rares et communs dans les sous-types morphologiques de TSA.
Les résultats obtenus révèlent que le GVRS est significativement plus élevé chez les enfants atteints de TSA dysmorphiques, par rapport aux enfants atteints de TSA non dysmorphiques (p=0.03). Par ailleurs, les chercheurs ont observé une surtransmission de variants communs associés aux TSA chez les sujets atteints de TSA non dysmorphiques (p=2.9x10-3). Ainsi, si tous les TSA sont associés à une surtransmission des variants communs associés aux TSA, le fardeau est significativement supérieur pour les variants rares chez les sujets atteints de TSA dysmorphiques, par rapport aux TSA non dysmorphiques.
En réalisant un séquençage pangénomique de 442 patients atteints de PSA, les chercheurs ont pu mettre en évidence des résultats concordants avec ceux obtenus sur les données des 325 enfants. Les données obtenues dans cette nouvelle étude ont permis aux chercheurs d’obtenir une classification génomique des deux sous-groupes de TSA, les TSA dysmorphiques et les TSA non dysmorphiques. Les approches morphologiques basées sur le GVRS, utilisées seules ou en combinaison avec des marqueurs biocliniques précoces, pourraient permettre de mieux définir la prise en charge des enfants atteints de TSA. Cette classification génomique et morphologique pourrait permettre de mieux prédire l’évolution et l’avenir développemental des enfants atteints de TSA, et donc d’adapter au mieux la prise en charge et le parcours d’accompagnement pour garantir le pronostic développemental le plus favorable pour chaque enfant nouvellement diagnostiqué.
23/11/2022
Cardiologie et Médecine vasculaire Pharmacologie et toxicologie
La prévention primaire et secondaire
des maladies et accidents cardiovasculaires représente un enjeu majeur de santé
publique à l’échelle mondiale. Depuis quelques temps, des spécialistes militent
pour un meilleur accès aux associations combinant un antihypertenseur (comme un
inhibiteur de l’enzyme de conversion), une statine et de l’aspirine. Des
associations également appelées “thérapies combinées à doses fixes”.
Dans une récente étude, des chercheurs ont évalué l’intérêt de cette association dans la prévention secondaire de la mortalité cardiovasculaire et des complications après un infarctus du myocarde. Cet essai clinique de phase 3, contrôlé, randomisé, comportait deux bras :
- Un bras traité par une association : un comprimé contenant 100 mg d’aspirine, 2,5, 5 ou 10 mg de ramipril et 20 ou 40 mg d’atorvastatine ;
- Un bras contrôle, traité par les traitements habituels (médicaments pris séparément).
Les 2 499 patients de l’étude ont été suivis sur une période moyenne de 36 mois. Un événement cardiovasculaire majeur est survenu au cours de la période de suivi respectivement pour 9.5 % des patients du bras association et 12.7 % du bras contrôle (HR, 0,76 ; [IC]95 %, 0,60 à 0,96 ; P=0,02). Un événement cardiovasculaire de moindre gravité a été observé respectivement chez 8.2 % des patients du bras association et 11.7 % des patients du bras contrôle (HR 0,70 ; [IC]95 %, 0,54 à 0,90 ; P=0,005). Par ailleurs, l’observance était supérieure dans le bras association que dans le bras contrôle, pour un taux similaire d’effets secondaires.
Les auteurs de cet essai clinique ont conclu que l’association antihypertenseur – aspirine – statine est efficace dans la prévention secondaire des accidents cardiovasculaires graves après un infarctus du myocarde.
A l’image de cet essai, deux autres essais cliniques à grande échelle confirment l’efficacité, la sécurité et le faible coût de l’association, en prévention primaire ou secondaire des maladies cardiovasculaires. Mais les spécialistes déplorent le manque de disponibilités de ces associations, et leur faible utilisation dans les pays où elles sont disponibles. Deux éminents cardiologues ont récemment lancé un appel à une plus grande disponibilité de ces associations dans la revue scientifique The Lancet.
Ces spécialistes militent non seulement pour un usage plus étendu de ces associations en prévention secondaire, mais aussi en prévention primaire chez les sujets ayant un risque cardiovasculaire élevé. Selon les deux spécialistes, moins de 50 % des patients ayant déjà eu un accident cardiovasculaire et moins de 20 % des patients à risque cardiovasculaire élevé bénéficient d’un traitement préventif efficace. Pourtant, les thérapies combinées à doses fixes associant antihypertenseur, aspirine et statine, sont proposées en prévention des maladies cardiovasculaires depuis le début des années 2000.
Mais en pratique, ces thérapies sont encore sous-utilisées, alors qu’elles peuvent réduire de 35 à 50 % le risque de crise cardiaque ou d’accident vasculaire cérébral. Les spécialistes œuvrent pour une inclusion de ces thérapies dans la liste des médicaments essentiels de l’OMS et dans les recommandations nationales et internationales. En accompagnement des mesures hygiéno-diététiques, ces médicaments, très efficaces et facilitant l’observance, pourraient permettre de sauver des millions de vies à travers le monde.
Dans une récente étude, des chercheurs ont évalué l’intérêt de cette association dans la prévention secondaire de la mortalité cardiovasculaire et des complications après un infarctus du myocarde. Cet essai clinique de phase 3, contrôlé, randomisé, comportait deux bras :
- Un bras traité par une association : un comprimé contenant 100 mg d’aspirine, 2,5, 5 ou 10 mg de ramipril et 20 ou 40 mg d’atorvastatine ;
- Un bras contrôle, traité par les traitements habituels (médicaments pris séparément).
Les 2 499 patients de l’étude ont été suivis sur une période moyenne de 36 mois. Un événement cardiovasculaire majeur est survenu au cours de la période de suivi respectivement pour 9.5 % des patients du bras association et 12.7 % du bras contrôle (HR, 0,76 ; [IC]95 %, 0,60 à 0,96 ; P=0,02). Un événement cardiovasculaire de moindre gravité a été observé respectivement chez 8.2 % des patients du bras association et 11.7 % des patients du bras contrôle (HR 0,70 ; [IC]95 %, 0,54 à 0,90 ; P=0,005). Par ailleurs, l’observance était supérieure dans le bras association que dans le bras contrôle, pour un taux similaire d’effets secondaires.
Les auteurs de cet essai clinique ont conclu que l’association antihypertenseur – aspirine – statine est efficace dans la prévention secondaire des accidents cardiovasculaires graves après un infarctus du myocarde.
A l’image de cet essai, deux autres essais cliniques à grande échelle confirment l’efficacité, la sécurité et le faible coût de l’association, en prévention primaire ou secondaire des maladies cardiovasculaires. Mais les spécialistes déplorent le manque de disponibilités de ces associations, et leur faible utilisation dans les pays où elles sont disponibles. Deux éminents cardiologues ont récemment lancé un appel à une plus grande disponibilité de ces associations dans la revue scientifique The Lancet.
Ces spécialistes militent non seulement pour un usage plus étendu de ces associations en prévention secondaire, mais aussi en prévention primaire chez les sujets ayant un risque cardiovasculaire élevé. Selon les deux spécialistes, moins de 50 % des patients ayant déjà eu un accident cardiovasculaire et moins de 20 % des patients à risque cardiovasculaire élevé bénéficient d’un traitement préventif efficace. Pourtant, les thérapies combinées à doses fixes associant antihypertenseur, aspirine et statine, sont proposées en prévention des maladies cardiovasculaires depuis le début des années 2000.
Mais en pratique, ces thérapies sont encore sous-utilisées, alors qu’elles peuvent réduire de 35 à 50 % le risque de crise cardiaque ou d’accident vasculaire cérébral. Les spécialistes œuvrent pour une inclusion de ces thérapies dans la liste des médicaments essentiels de l’OMS et dans les recommandations nationales et internationales. En accompagnement des mesures hygiéno-diététiques, ces médicaments, très efficaces et facilitant l’observance, pourraient permettre de sauver des millions de vies à travers le monde.
Source(s) :
Jose M. Castellano and al. Polypill Strategy in Secondary Cardiovascular Prevention. NEJM. 387:967-977. September, 15, 2022. ;
Salim Yusuf et Fausto J Pinto. The polypill: from concept and evidence to implementation. The Lancet. October 12, 2022. ;
15/11/2022
Endocrinologie et métabolisme Autre
Les dernières générations de capteurs de glucose permettent de mesurer le taux de glucose dans le liquide interstitiel (mesure du glucose en continu (MGC)). Il est proposé aux enfants de plus de 4 ans et aux adultes (y compris les femmes enceintes) atteints d’un diabète sucré (diabète de type 1, 2 ou diabète gestationnel). L’objectif de la MGC est de réduire autant que possible le recours au dosage de la glycémie et de l’insuline, pour améliorer l’autonomie et la qualité de vie du sujet diabétique.
Le dispositif médical se compose :
- D’un capteur porté sur le bras pendant 14 jours ;
- D’un lecteur.
Ce dispositif a pour vocation de remplacer l’autosurveillance glycémique quotidienne, nécessitant une piqûre au bout des doigts entre quatre et dix fois par jour et ce tous les jours. Jusque-là, l’intérêt de ces nouveaux outils de mesure du glucose restait incertain dans le cadre du diabète de type 1, non parfaitement contrôlé.
Dans un nouvel essai clinique, des chercheurs ont évalué l’effet de l’utilisation du système de surveillance flash du glucose sur l’évolution de l’hémoglobine glyquée (HbA1c) sur une période de 24 semaines, chez des sujets adolescents et adultes atteints d’un diabète de type 1, dont l’HbA1c initiale variait de 7.5 à 11 % (contrôle suboptimal de la glycémie). Ils ont mené une étude ouverte multicentrique, randomisée, comprenant deux bras :
- Un bras expérimental : les participants avaient un contrôle sanguin en début d’étude pour déterminer leur HbA1c. Puis, ils étaient entraînés et formés à l’utilisation d’un système de surveillance flash du glucose fourni par l’équipe de recherche. Ils devaient ensuite utiliser ce système en continu sur une période totale de 24 semaines
- Un bras sans intervention : les participants avaient un contrôle sanguin en début d’étude pour déterminer leur HbA1c. Puis, les participants faisaient une autosurveillance classique de leur glycémie. Un dispositif de mesure du glucose interstitiel était appliqué de manière masquée les deux dernières semaines de la période de suivi de 24 semaines. L’éducation thérapeutique était centrée sur les piqûres au bout des doigts.
Au total, 156 participants (78 dans chaque bras de l’étude, 44% de femmes) sur les 180 initialement recrutés ont été inclus dans l’étude, tous atteints d’un diabète de type 1, traité soit par une pompe à insuline, soit par des injections pluriquotidiennes d’insuline. La moyenne d’âge était de 44 ans +/- 15 ans, avec une durée de diabète de 21 ans +/- 13 ans.
Le principal critère de suivi était la différence d’HbA1c entre les deux groupes à l’issue de la période de suivi de 24 semaines. Les autres critères étaient :
- Le temps passé avec des niveaux de glucose supérieurs ou inférieurs aux valeurs cibles fixées par le diabétologue (TIR, Time In Range) ;
- L’impact sur la qualité de vie ;
- Le stress lié au diabète ;
- L’humeur ;
- Le poids des piqûres ;
- Les troubles alimentaires ;
- La satisfaction par rapport au traitement.
Parallèlement, le rapport coût / efficacité était également établi par les chercheurs.
Au début de l’étude, l’HbA1c du bras expérimental était en moyenne de 8.7 +/- 0.9 %, contre 8.5 +/- 0.8 % dans le groupe sans intervention. L’HbA1c passait à 24 semaines, respectivement à 7.9 +/- 0.8 % dans le bras expérimental et à 8.3 +/- 0.9 % dans le bras sans intervention. Le temps quotidien avec un glucose dans les valeurs fixées par le diabétologue était supérieur de 9 % (soit 130 minutes) dans le groupe expérimental, par rapport au groupe sans intervention. Le temps passé dans un état hypoglycémique était 3 % plus faible (soit 43 minutes) dans le groupe expérimental, par rapport au bras sans intervention. Deux participants du bras contrôle ont présenté un épisode sévère d’hypoglycémie au cours du suivi, tandis qu’un participant du bras expérimental a développé une réaction cutanée au capteur de glucose.
D’après ces nouvelles données, l’utilisation des nouveaux capteurs de glucose interstitiel chez les patients atteints de diabète de type 1, et avec des taux d’HbA1c élevés, permettrait une réduction significative de l’HbA1c et donc un meilleur contrôle de la glycémie, tout en facilitant la vie quotidienne avec le diabète de type 1.
Le dispositif médical se compose :
- D’un capteur porté sur le bras pendant 14 jours ;
- D’un lecteur.
Ce dispositif a pour vocation de remplacer l’autosurveillance glycémique quotidienne, nécessitant une piqûre au bout des doigts entre quatre et dix fois par jour et ce tous les jours. Jusque-là, l’intérêt de ces nouveaux outils de mesure du glucose restait incertain dans le cadre du diabète de type 1, non parfaitement contrôlé.
Dans un nouvel essai clinique, des chercheurs ont évalué l’effet de l’utilisation du système de surveillance flash du glucose sur l’évolution de l’hémoglobine glyquée (HbA1c) sur une période de 24 semaines, chez des sujets adolescents et adultes atteints d’un diabète de type 1, dont l’HbA1c initiale variait de 7.5 à 11 % (contrôle suboptimal de la glycémie). Ils ont mené une étude ouverte multicentrique, randomisée, comprenant deux bras :
- Un bras expérimental : les participants avaient un contrôle sanguin en début d’étude pour déterminer leur HbA1c. Puis, ils étaient entraînés et formés à l’utilisation d’un système de surveillance flash du glucose fourni par l’équipe de recherche. Ils devaient ensuite utiliser ce système en continu sur une période totale de 24 semaines
- Un bras sans intervention : les participants avaient un contrôle sanguin en début d’étude pour déterminer leur HbA1c. Puis, les participants faisaient une autosurveillance classique de leur glycémie. Un dispositif de mesure du glucose interstitiel était appliqué de manière masquée les deux dernières semaines de la période de suivi de 24 semaines. L’éducation thérapeutique était centrée sur les piqûres au bout des doigts.
Au total, 156 participants (78 dans chaque bras de l’étude, 44% de femmes) sur les 180 initialement recrutés ont été inclus dans l’étude, tous atteints d’un diabète de type 1, traité soit par une pompe à insuline, soit par des injections pluriquotidiennes d’insuline. La moyenne d’âge était de 44 ans +/- 15 ans, avec une durée de diabète de 21 ans +/- 13 ans.
Le principal critère de suivi était la différence d’HbA1c entre les deux groupes à l’issue de la période de suivi de 24 semaines. Les autres critères étaient :
- Le temps passé avec des niveaux de glucose supérieurs ou inférieurs aux valeurs cibles fixées par le diabétologue (TIR, Time In Range) ;
- L’impact sur la qualité de vie ;
- Le stress lié au diabète ;
- L’humeur ;
- Le poids des piqûres ;
- Les troubles alimentaires ;
- La satisfaction par rapport au traitement.
Parallèlement, le rapport coût / efficacité était également établi par les chercheurs.
Au début de l’étude, l’HbA1c du bras expérimental était en moyenne de 8.7 +/- 0.9 %, contre 8.5 +/- 0.8 % dans le groupe sans intervention. L’HbA1c passait à 24 semaines, respectivement à 7.9 +/- 0.8 % dans le bras expérimental et à 8.3 +/- 0.9 % dans le bras sans intervention. Le temps quotidien avec un glucose dans les valeurs fixées par le diabétologue était supérieur de 9 % (soit 130 minutes) dans le groupe expérimental, par rapport au groupe sans intervention. Le temps passé dans un état hypoglycémique était 3 % plus faible (soit 43 minutes) dans le groupe expérimental, par rapport au bras sans intervention. Deux participants du bras contrôle ont présenté un épisode sévère d’hypoglycémie au cours du suivi, tandis qu’un participant du bras expérimental a développé une réaction cutanée au capteur de glucose.
D’après ces nouvelles données, l’utilisation des nouveaux capteurs de glucose interstitiel chez les patients atteints de diabète de type 1, et avec des taux d’HbA1c élevés, permettrait une réduction significative de l’HbA1c et donc un meilleur contrôle de la glycémie, tout en facilitant la vie quotidienne avec le diabète de type 1.
07/11/2022
Gynécologie et Obstétrique Oncologie
L’ADN libre circulant fait l’objet d’une attention croissante, en particulier dans les premiers stades de développement des cancers. Les changements de cet ADN libre circulant chez des sujets ne présentant pas de signes cliniques évocateurs pourraient notamment expliquer des faux positifs observés dans le diagnostic de certains cancers. Mais cet ADN libre circulant pourrait également constituer un nouveau biomarqueur pour des pathologies chroniques, comme l’endométriose. L’endométriose se traduit par le développement de tissu semblable à de l’endomètre sur des tissus et des organes hors de la cavité utérine.
Des taux plus élevés d’ADN libre circulant ont été rapportés chez des patientes atteintes d’endométriose, par rapport à des femmes en bonne santé. Cependant, aucune différence significative n’a été mise en évidence entre les taux d’ADN libre circulant total et issu des cellules de l’endomètre entre :
- Des patientes atteintes d’endométriose
- Des patientes souffrant d’autres pathologies gynécologiques.
De même, les règles pourraient être un vecteur de modification des niveaux d’ADN circulant, mais l’ADN circulant total et endothélial n’augmentent pas au cours des règles, selon les études antérieures.
Dans une nouvelle étude, des chercheurs se sont demandés si l’ADN libre circulant issu des cellules de l’endomètre augmentait au cours des règles et en cas d’endométriose. Au total, 59 femmes, avec une endométriose confirmée par coelioscopie, 27 femmes, sans lésions d’endométriose à la laparoscopie, et 25 femmes en bonne santé ont été incluses dans l’étude. L’ADN libre circulant total et issu des cellules de l’endomètre a été déterminé dans les trois groupes de femmes. Parallèlement, 36 femmes non réglées et 36 femmes réglées ont été appariées à partir d’une cohorte universitaire, et leur ADN libre circulant déterminé.
L’analyse des données n’a pas mis en évidence de différence dans les niveaux d’ADN libre circulant au sein des différents groupes de femmes de l’étude. L’ADN libre circulant total et celui issue des cellules de l’endomètre restaient inchangés entre les femmes en bonne santé, les femmes sans endométriose et les patientes atteintes d’endométriose. De plus, l’ADN libre circulant n’était pas modifié pendant les règles, en comparant les valeurs entre les femmes réglées et non réglées. Enfin, le sang des patientes ayant subi une laparoscopie n’ayant pas révélé de lésions d’endométriose présentait des fragments d’ADN libre circulant de taille supérieure à ceux des femmes en bonne santé.
De telles données suggèrent que l’ADN libre circulant n’augmente pas pendant les règles ou avec l’endométriose. Ainsi, ce paramètre ne se révèle pas un biomarqueur intéressant pour le diagnostic de l’endométriose. Si ce résultat n’ouvre pas de porte pour améliorer le diagnostic de l’endométriose, il indique néanmoins que l’endométriose ou les menstruations ne peuvent pas interférer avec les tests d’oncologie, récemment développés, basés sur les dosages de l’ADN libre circulant.
Des taux plus élevés d’ADN libre circulant ont été rapportés chez des patientes atteintes d’endométriose, par rapport à des femmes en bonne santé. Cependant, aucune différence significative n’a été mise en évidence entre les taux d’ADN libre circulant total et issu des cellules de l’endomètre entre :
- Des patientes atteintes d’endométriose
- Des patientes souffrant d’autres pathologies gynécologiques.
De même, les règles pourraient être un vecteur de modification des niveaux d’ADN circulant, mais l’ADN circulant total et endothélial n’augmentent pas au cours des règles, selon les études antérieures.
Dans une nouvelle étude, des chercheurs se sont demandés si l’ADN libre circulant issu des cellules de l’endomètre augmentait au cours des règles et en cas d’endométriose. Au total, 59 femmes, avec une endométriose confirmée par coelioscopie, 27 femmes, sans lésions d’endométriose à la laparoscopie, et 25 femmes en bonne santé ont été incluses dans l’étude. L’ADN libre circulant total et issu des cellules de l’endomètre a été déterminé dans les trois groupes de femmes. Parallèlement, 36 femmes non réglées et 36 femmes réglées ont été appariées à partir d’une cohorte universitaire, et leur ADN libre circulant déterminé.
L’analyse des données n’a pas mis en évidence de différence dans les niveaux d’ADN libre circulant au sein des différents groupes de femmes de l’étude. L’ADN libre circulant total et celui issue des cellules de l’endomètre restaient inchangés entre les femmes en bonne santé, les femmes sans endométriose et les patientes atteintes d’endométriose. De plus, l’ADN libre circulant n’était pas modifié pendant les règles, en comparant les valeurs entre les femmes réglées et non réglées. Enfin, le sang des patientes ayant subi une laparoscopie n’ayant pas révélé de lésions d’endométriose présentait des fragments d’ADN libre circulant de taille supérieure à ceux des femmes en bonne santé.
De telles données suggèrent que l’ADN libre circulant n’augmente pas pendant les règles ou avec l’endométriose. Ainsi, ce paramètre ne se révèle pas un biomarqueur intéressant pour le diagnostic de l’endométriose. Si ce résultat n’ouvre pas de porte pour améliorer le diagnostic de l’endométriose, il indique néanmoins que l’endométriose ou les menstruations ne peuvent pas interférer avec les tests d’oncologie, récemment développés, basés sur les dosages de l’ADN libre circulant.
03/11/2022
Les antagonistes des orexines, une alternative sûre et efficace aux hypnotiques actuels ?
Gériatrie Pharmacologie et toxicologie
Depuis 2014, le suvorexant est
commercialisé au Japon et dans quelques pays à travers le monde. Cette molécule
appartient aux hypnotiques, et plus particulièrement à la classe des
antagonistes de l’orexine, qui comptent également le lemborexant, le seltorexant
ou encore le daridorexant.
L’orexine ou plutôt les orexines, ou hypocrétines, sont des neurotransmetteurs au niveau de l'hypothalamus. Elles sont directement impliquées dans l'appétit et l'état d'éveil. Le suvorexant et le daridorexant agissent en bloquant les récepteurs de l’orexine de manière temporaire, facilitant ainsi le sommeil.
Les études cliniques de phase III menées sur le daridorexant indiquent une amélioration significative du maintien du sommeil à la dose de 25 mg, avec des données objectivées par polysomnographie. L’efficacité et la tolérance du daridorexant révèlent une amélioration du sommeil nocturne, sans impacter le fonctionnement diurne, contrairement à de nombreux hypnotiques. De plus, le profil de sécurité de la molécule est favorable.
Dans une nouvelle étude japonaise menée sur une molécule proche du daridorexant, le suvorexant[HC1] [de2] , des chercheurs ont évalué l’effet de différentes classes de médicaments hypnotiques sur le risque de fracture chez la personne âgée. L’objectif était de comparer la sécurité du suvorexant par rapport aux hypnotiques habituels. L’étude de cohorte rétrospective portant sur des personnes âgées d’au moins 65 ans, a inclus 16 148 personnes débutant un traitement par suvorexant et 54 327 personnes débutant un traitement par zopiclone ou zolpidem. Les participants ont été suivis sur trois périodes différentes, 30, 90 et 365 jours.
Sur la période de suivi d’un mois, 21 participants sous suvorexant (16,6 événements pour 1 000 personnes-années) et 53 participants sous zopiclone ou zolpidem (12.2 événements pour 1 000 personnes-années) ont subi une fracture de la hanche, une fracture classiquement associée au risque de chute chez la personne âgée. L’analyse des fractures toutes causes confondues montrait un Hazard Ratio de 1.03 (95% CI: 0.78–1.36). Sur les périodes de suivi plus longues (90 et 365 jours), les chercheurs ont obtenu des résultats similaires sur les critères pris en compte.
Alors que le risque de chute sous hypnotique était déjà connu pour les molécules déjà prescrites (zopiclone et zolpidem), cette nouvelle étude suggère que le risque est comparable avec de nouvelles molécules, comme les antagonistes des orexines. Selon les données, il pourrait même y avoir un surrisque de fracture nécessitant une chirurgie avec le suvorexant dans le premier mois suivant l’initiation du traitement. Un résultat qui demande à être confirmé par une étude complémentaire.
En ce qui concerne le daridorexant, la FDA a autorisé sa commercialisation sur le marché américain en janvier 2022. Pour le marché européen, l’AMM a été délivrée en début d’été 2022. Le laboratoire finalise actuellement le dossier de demande d’inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux et d’agrément aux collectivités avant de le soumettre à la Commission de la transparence de la Haute Autorité de santé. Cette molécule, commercialisée sous le princeps Quviviq® et qui devrait être disponible en France dans les prochains mois, est indiquée chez l’adulte pour le traitement de l’insomnie chronique (troubles du sommeil depuis au moins trois mois), avec un retentissement significatif sur le fonctionnement pendant la journée. La posologie recommandée dans l’AMM est de 25 à 50 mg par jour par voie orale, à prendre 30 minutes avant le coucher, en fonction de l’évaluation clinique du patient.
L’orexine ou plutôt les orexines, ou hypocrétines, sont des neurotransmetteurs au niveau de l'hypothalamus. Elles sont directement impliquées dans l'appétit et l'état d'éveil. Le suvorexant et le daridorexant agissent en bloquant les récepteurs de l’orexine de manière temporaire, facilitant ainsi le sommeil.
Les études cliniques de phase III menées sur le daridorexant indiquent une amélioration significative du maintien du sommeil à la dose de 25 mg, avec des données objectivées par polysomnographie. L’efficacité et la tolérance du daridorexant révèlent une amélioration du sommeil nocturne, sans impacter le fonctionnement diurne, contrairement à de nombreux hypnotiques. De plus, le profil de sécurité de la molécule est favorable.
Dans une nouvelle étude japonaise menée sur une molécule proche du daridorexant, le suvorexant[HC1] [de2] , des chercheurs ont évalué l’effet de différentes classes de médicaments hypnotiques sur le risque de fracture chez la personne âgée. L’objectif était de comparer la sécurité du suvorexant par rapport aux hypnotiques habituels. L’étude de cohorte rétrospective portant sur des personnes âgées d’au moins 65 ans, a inclus 16 148 personnes débutant un traitement par suvorexant et 54 327 personnes débutant un traitement par zopiclone ou zolpidem. Les participants ont été suivis sur trois périodes différentes, 30, 90 et 365 jours.
Sur la période de suivi d’un mois, 21 participants sous suvorexant (16,6 événements pour 1 000 personnes-années) et 53 participants sous zopiclone ou zolpidem (12.2 événements pour 1 000 personnes-années) ont subi une fracture de la hanche, une fracture classiquement associée au risque de chute chez la personne âgée. L’analyse des fractures toutes causes confondues montrait un Hazard Ratio de 1.03 (95% CI: 0.78–1.36). Sur les périodes de suivi plus longues (90 et 365 jours), les chercheurs ont obtenu des résultats similaires sur les critères pris en compte.
Alors que le risque de chute sous hypnotique était déjà connu pour les molécules déjà prescrites (zopiclone et zolpidem), cette nouvelle étude suggère que le risque est comparable avec de nouvelles molécules, comme les antagonistes des orexines. Selon les données, il pourrait même y avoir un surrisque de fracture nécessitant une chirurgie avec le suvorexant dans le premier mois suivant l’initiation du traitement. Un résultat qui demande à être confirmé par une étude complémentaire.
En ce qui concerne le daridorexant, la FDA a autorisé sa commercialisation sur le marché américain en janvier 2022. Pour le marché européen, l’AMM a été délivrée en début d’été 2022. Le laboratoire finalise actuellement le dossier de demande d’inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux et d’agrément aux collectivités avant de le soumettre à la Commission de la transparence de la Haute Autorité de santé. Cette molécule, commercialisée sous le princeps Quviviq® et qui devrait être disponible en France dans les prochains mois, est indiquée chez l’adulte pour le traitement de l’insomnie chronique (troubles du sommeil depuis au moins trois mois), avec un retentissement significatif sur le fonctionnement pendant la journée. La posologie recommandée dans l’AMM est de 25 à 50 mg par jour par voie orale, à prendre 30 minutes avant le coucher, en fonction de l’évaluation clinique du patient.
Source(s) :
Motohiko Adomi et al. Comparative risk of fracture in community-dwelling older adults initiating suvorexant versus Z-drugs: results from LIFE study. J. Am. Geriatr. Soc. October 2022. ;
France Insomnie. Une nouvelle molécule qui bientôt révolutionner le traitement de l’insomnie. 13 janvier 2021. ;
06/10/2022
Des contacts étroits entre les neurones sensoriels et les mélanocytes
Dermatologie et Vénérologie Neurologie
Les troubles de la pigmentation
sont liés à une sécrétion insuffisante ou anormale de mélanine par des
mélanocytes lésés ou en nombre insuffisant. Dans la plupart de ces troubles,
les changements de mélanine ne sont pas uniformément répartis, mais localisés
et persistants. L’un des principaux exemples sont les tâches pigmentaires, qui
sont d’origine congénitale ou liées à l’âge. Les lentigos sont décrits comme
des tâches pigmentaires, dues à l’exposition cumulative d’année en année aux
rayonnements solaires. Cependant, les mécanismes sous-jacents au développement
et à la persistance de ces tâches restent encore largement méconnus.
Au niveau de la peau, les mélanocytes sont au contact des neurones sensoriels cutanés, dont le rôle dans l’environnement direct des mélanocytes n’a été que peu étudié jusque-là. En effet, les outils de recherche et les modèles pour étudier les relations entre les neurones et les mélanocytes restaient jusqu’à récemment très limités. Contrairement à la peau humaine, les mélanocytes de la peau des souris sont uniquement localisés dans les follicules pileux. Les modèles de peau artificielle et les explants de peau humaine ne contiennent quant à eux pas de neurones. Le développement récent des cellules souches humaines, et notamment des cellules souches pluripotentes induites) a ouvert de nouvelles possibilités pour aborder ces thématiques de recherche.
Dans cette nouvelle étude, les chercheurs se sont intéressés à la relation entre les neurones et les mélanocytes, en utilisant d’une part de la peau humaine et d’autre part des cultures cellulaires. Ils ont tout d’abord observé l’interaction physique entre les neurones sensoriels et les mélanocytes dans la peau humaine. Ils ont montré qu’un contact plus étroit entre les mélanocytes et les neurones nociceptifs était associé à une plus forte coloration de la peau que l’échantillon cutané contrôle.
Les chercheurs ont ensuite analysé de près l’interaction entre les neurones et les mélanocytes, grâce à des cocultures de neurones sensoriels humains (dérivés de cellules souches pluripotentes induites) et de mélanocytes. Les mélanocytes ainsi cocultivés avec les neurones avaient une survie et une pigmentation accrues. La coculture avec les neurones sensoriels humains induisait significativement la morphogenèse et la pigmentation des mélanocytes humains. Un résultat similaire a été observé en cultivant les mélanocytes dans le milieu de culture des neurones sensoriels, avec une induction forte et spécifique de la survie des mélanocytes.
Pour aller plus loin, les chercheurs ont procédé à des analyses protéomiques et identifié le RGMB dans le milieu de culture des neurones sensoriels. Le RGMB (Repulsive Guidance Molecule B) est une protéine, qui induit la morphogenèse et la production de mélanine par les mélanocytes, démontrant que le RGMB est un facteur de stimulation des mélanocytes, sécrété par les neurones sensoriels. L’analyse du transcriptome suggère que la machinerie de transport du mélanosome pourrait être contrôlée par le RGMB. Les mélanocytes produiraient des vésicules, en réponse au traitement par le RGMB.
Cette nouvelle étude a permis la découverte du rôle important des neurones sensoriels dans la modulation des mélanocytes humains, au travers de la sécrétion d’un facteur clé, le RGMB. A l’avenir, le RGMB pourrait faire l’objet de nouvelles études pour évaluer son action non seulement dans la régulation des mélanocytes, mais aussi d’autres cellules de la peau. Ce facteur pourrait représenter un maillon important dans le développement de nouvelles thérapies pour la prise en charge de maladies neuro-cutanées ou de troubles de la pigmentation cutanée.
Au niveau de la peau, les mélanocytes sont au contact des neurones sensoriels cutanés, dont le rôle dans l’environnement direct des mélanocytes n’a été que peu étudié jusque-là. En effet, les outils de recherche et les modèles pour étudier les relations entre les neurones et les mélanocytes restaient jusqu’à récemment très limités. Contrairement à la peau humaine, les mélanocytes de la peau des souris sont uniquement localisés dans les follicules pileux. Les modèles de peau artificielle et les explants de peau humaine ne contiennent quant à eux pas de neurones. Le développement récent des cellules souches humaines, et notamment des cellules souches pluripotentes induites) a ouvert de nouvelles possibilités pour aborder ces thématiques de recherche.
Dans cette nouvelle étude, les chercheurs se sont intéressés à la relation entre les neurones et les mélanocytes, en utilisant d’une part de la peau humaine et d’autre part des cultures cellulaires. Ils ont tout d’abord observé l’interaction physique entre les neurones sensoriels et les mélanocytes dans la peau humaine. Ils ont montré qu’un contact plus étroit entre les mélanocytes et les neurones nociceptifs était associé à une plus forte coloration de la peau que l’échantillon cutané contrôle.
Les chercheurs ont ensuite analysé de près l’interaction entre les neurones et les mélanocytes, grâce à des cocultures de neurones sensoriels humains (dérivés de cellules souches pluripotentes induites) et de mélanocytes. Les mélanocytes ainsi cocultivés avec les neurones avaient une survie et une pigmentation accrues. La coculture avec les neurones sensoriels humains induisait significativement la morphogenèse et la pigmentation des mélanocytes humains. Un résultat similaire a été observé en cultivant les mélanocytes dans le milieu de culture des neurones sensoriels, avec une induction forte et spécifique de la survie des mélanocytes.
Pour aller plus loin, les chercheurs ont procédé à des analyses protéomiques et identifié le RGMB dans le milieu de culture des neurones sensoriels. Le RGMB (Repulsive Guidance Molecule B) est une protéine, qui induit la morphogenèse et la production de mélanine par les mélanocytes, démontrant que le RGMB est un facteur de stimulation des mélanocytes, sécrété par les neurones sensoriels. L’analyse du transcriptome suggère que la machinerie de transport du mélanosome pourrait être contrôlée par le RGMB. Les mélanocytes produiraient des vésicules, en réponse au traitement par le RGMB.
Cette nouvelle étude a permis la découverte du rôle important des neurones sensoriels dans la modulation des mélanocytes humains, au travers de la sécrétion d’un facteur clé, le RGMB. A l’avenir, le RGMB pourrait faire l’objet de nouvelles études pour évaluer son action non seulement dans la régulation des mélanocytes, mais aussi d’autres cellules de la peau. Ce facteur pourrait représenter un maillon important dans le développement de nouvelles thérapies pour la prise en charge de maladies neuro-cutanées ou de troubles de la pigmentation cutanée.
06/10/2022
Efficacité et tolérance des stimulants de l’appétit chez les patients atteints de mucoviscidose
Gastro-entérologie et Hépatologie Pneumologie
La perte chronique d’appétit dans
la mucoviscidose (fibrose kystique) impacte la qualité de vie des patients et de
leurs proches. Les stimulants de l’appétit sont utilisés pour aider les
patients atteints d’anorexie chronique à maintenir un statut nutritionnel
correct et un indice de masse corporel (IMC) optimal. Toutefois, ces agents
sont connus pour leurs effets néfastes sur les fonctions cliniques. Dans ce
contexte, une revue systématique de littérature a été menée pour faire le point
sur l’efficacité et la tolérance des stimulants de l’appétit dans la prise en
charge de l’anorexie associée à la mucoviscidose, au regard des dernières
connaissances acquises dans le domaine.
Pour réaliser cette revue systématique, les chercheurs ont notamment compilé les données du Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group's Cystic Fibrosis Trials Register (jusqu’au 23 mai 2022) et celles des registres des essais cliniques (jusqu’au 10 mai 2022). Les critères de sélection étaient les essais contrôlés randomisés et quasi-randomisés des stimulants de l’appétit contre placebo, de différents stimulants de l’appétit contre l’absence de traitement, ou encore des stimulants de l’appétit à différentes doses ou modes d’administration. Les stimulants de l’appétit devaient avoir été testés sur une période minimale d’un mois chez des enfants ou des adultes atteints de mucoviscidose.
Au total, 4 essais regroupant un total de 70 participants ont été inclus, comparant deux stimulants de l’appétit (cyproheptadine hydrochloride et megestrol acetate) avec un placebo. Deux essais avaient été menés chez les enfants, les deux autres sur une cohorte mixte d’enfants et d’adultes sans que la proportion d’adultes et d’enfants ne soit spécifiquement indiquée. La durée des essais variait de trois à six mois.
La méta-analyse de deux essais (42 participants) montre que les stimulants de l’appétit peuvent entraîner une augmentation du poids à trois mois (différence moyenne de 1,25 kg entre le groupe test et le groupe placebo (95% Cl 0.45 to 2.05)) et à 6 mois pour l’un des essais (17 participants, différence moyenne de poids 3,8 kg (95% CI 1.27 to 6.33)). Aucune différence significative n’est observée entre les deux stimulants de l’appétit testés.
L’analyse des données révèle que les stimulants de l’appétit pourraient améliorer le poids et l’appétit sur le court terme (jusqu’à 6 mois). Tous les stimulants de l’appétit sont connus pour avoir des effets secondaires (troubles de la glycémie, fatigue, troubles de l’humeur, troubles hépatiques, …), des effets qui peuvent contribuer à aggraver la mucoviscidose. Malheureusement, ces effets sont insuffisamment rapportés dans les essais. Les quatre essais rapportaient des éléments sur la fonction pulmonaire sur une période de 2 à 9 mois. En considérant les données analysables, deux essais (42 participants) trouvaient que les stimulants de l’appétit ne pourraient que peu ou pas impacter le volume expiratoire maximal par seconde à 3 mois, et un essai (17 participant) trouvait un résultat similaire à 6 mois. Seulement un essai rapportait des données sur la qualité de vie, indiquant que la cyproheptadine réduisait la fatigue chez deux participants, contre aucun du groupe placebo. Une étude (25 participants) ne trouvait aucune différence dans la prise énergétique entre les stimulants de l’appétit ou le placebo à trois mois. Deux études (33 participants) rapportaient des besoins en antibiotiques additionnels à trois mois entre les stimulants de l’appétit et le placebo.
Les auteurs de l’étude ont établi que la certitude de la preuve (établie à partir de l’approche GRADE) était basse en raison du faible nombre de participants, d’un suivi incomplet ou sélectif et de risques de biais. Les essais de cette revue sont d’une taille trop faible pour déterminer si les deux stimulants de l’appétit peuvent être utilisés de manière sûre pour améliorer le poids et l’appétit chez les patients atteints de mucoviscidose. De nouvelles recherches sont nécessaires pour identifier des moyens adaptés et objectifs d’évaluation de l’appétit, mais aussi pour collecter suffisamment de données sur un nombre plus important de patients.
Pour réaliser cette revue systématique, les chercheurs ont notamment compilé les données du Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group's Cystic Fibrosis Trials Register (jusqu’au 23 mai 2022) et celles des registres des essais cliniques (jusqu’au 10 mai 2022). Les critères de sélection étaient les essais contrôlés randomisés et quasi-randomisés des stimulants de l’appétit contre placebo, de différents stimulants de l’appétit contre l’absence de traitement, ou encore des stimulants de l’appétit à différentes doses ou modes d’administration. Les stimulants de l’appétit devaient avoir été testés sur une période minimale d’un mois chez des enfants ou des adultes atteints de mucoviscidose.
Au total, 4 essais regroupant un total de 70 participants ont été inclus, comparant deux stimulants de l’appétit (cyproheptadine hydrochloride et megestrol acetate) avec un placebo. Deux essais avaient été menés chez les enfants, les deux autres sur une cohorte mixte d’enfants et d’adultes sans que la proportion d’adultes et d’enfants ne soit spécifiquement indiquée. La durée des essais variait de trois à six mois.
La méta-analyse de deux essais (42 participants) montre que les stimulants de l’appétit peuvent entraîner une augmentation du poids à trois mois (différence moyenne de 1,25 kg entre le groupe test et le groupe placebo (95% Cl 0.45 to 2.05)) et à 6 mois pour l’un des essais (17 participants, différence moyenne de poids 3,8 kg (95% CI 1.27 to 6.33)). Aucune différence significative n’est observée entre les deux stimulants de l’appétit testés.
L’analyse des données révèle que les stimulants de l’appétit pourraient améliorer le poids et l’appétit sur le court terme (jusqu’à 6 mois). Tous les stimulants de l’appétit sont connus pour avoir des effets secondaires (troubles de la glycémie, fatigue, troubles de l’humeur, troubles hépatiques, …), des effets qui peuvent contribuer à aggraver la mucoviscidose. Malheureusement, ces effets sont insuffisamment rapportés dans les essais. Les quatre essais rapportaient des éléments sur la fonction pulmonaire sur une période de 2 à 9 mois. En considérant les données analysables, deux essais (42 participants) trouvaient que les stimulants de l’appétit ne pourraient que peu ou pas impacter le volume expiratoire maximal par seconde à 3 mois, et un essai (17 participant) trouvait un résultat similaire à 6 mois. Seulement un essai rapportait des données sur la qualité de vie, indiquant que la cyproheptadine réduisait la fatigue chez deux participants, contre aucun du groupe placebo. Une étude (25 participants) ne trouvait aucune différence dans la prise énergétique entre les stimulants de l’appétit ou le placebo à trois mois. Deux études (33 participants) rapportaient des besoins en antibiotiques additionnels à trois mois entre les stimulants de l’appétit et le placebo.
Les auteurs de l’étude ont établi que la certitude de la preuve (établie à partir de l’approche GRADE) était basse en raison du faible nombre de participants, d’un suivi incomplet ou sélectif et de risques de biais. Les essais de cette revue sont d’une taille trop faible pour déterminer si les deux stimulants de l’appétit peuvent être utilisés de manière sûre pour améliorer le poids et l’appétit chez les patients atteints de mucoviscidose. De nouvelles recherches sont nécessaires pour identifier des moyens adaptés et objectifs d’évaluation de l’appétit, mais aussi pour collecter suffisamment de données sur un nombre plus important de patients.
03/10/2022
Endocrinologie et métabolisme Gynécologie et Obstétrique
Depuis quelques années, un nombre
croissant d’études suggèrent que le tissu adipeux viscéral impliqué dans la
distribution du tissu adipeux pourrait être un facteur de haut risque de
développer une prééclampsie au cours de la grossesse. Le tissu adipeux viscéral
sécrète de multiples facteurs pro-inflammatoires et thrombogènes, favorisant
une perturbation de l’équilibre glycémique et un renforcement de l’insulinorésistance.
Ces facteurs contribuent ainsi au syndrome métabolique et à terme aux maladies
cardiovasculaires. Les études observationnelles ont mis en évidence que les
niveaux de macrophages activés et d’adipokines inflammatoires dans le tissu
adipeux viscéral étaient supérieurs chez les femmes enceintes atteintes de
prééclampsie. De plus, ces études ont montré que plus l’épaisseur de tissu
adipeux viscéral est importante, plus le risque de prééclampsie augmente, à
raison de 23 % par cm de tissu adipeux supplémentaire. Par ailleurs, les études
antérieures indiquent que l’âge des premières règles, qui pourrait être modifié
par le tissu adipeux viscéral, pourrait expliquer le niveau de risque de
prééclampsie. Cependant, ces données restent contradictoires dans la littérature,
et des études plus poussées sont nécessaires pour éclaircir cette question et
évaluer la contribution de l’âge des premières règles.
Dans une nouvelle étude, des chercheurs ont eu recours à différentes analyses statistiques pour évaluer le lien de cause à effet entre le tissu adipeux viscéral et le risque de prééclampsie et déterminer le rôle de l’âge des premières règles dans cette interaction. Les données analysées ont été recueillies à partir de l’étude génomique FinnGen, incluant 3 556 cas de prééclampsie et 114 735 cas contrôle. Pour les données d’exposition, 70 variants génétiques associés avec le tissu adipeux viscéral chez 161 149 femmes européennes d’une base de données britannique ont été utilisés comme variables instrumentales. Différentes analyses ont été conduites par les chercheurs : la pondération par l’inverse de la variance, l’analyse de la sensibilité, la randomisation mendélienne à plusieurs variables, ainsi qu’une analyse de médiation causale.
Dans l’analyse de randomisation mendélienne à une seule variable, un volume supérieur de tissu adipeux viscéral était associé avec un âge plus précoce de la ménarche et une augmentation du risque de prééclampsie (beta = -0.33, 95% CI: -0.49 à -0.16 pour l’âge de la ménarche; [OR]: 1.65, 95% CI: 1.23 à 2.20 pour le risque de prééclampsie). En ajustant les données sur le tour de taille (périmètre abdominal), le rapport taille/hanches et le tour de hanche, l’analyse de randomisation mendélienne à plusieurs variables révèle un lien de causalité positif entre le tissu adipeux viscéral et le risque de prééclampsie. Enfin, les analyses statistiques ont permis d’imputer environ 14,3 % de l’interaction entre le tissu adipeux viscéral et le risque de prééclampsie à l’âge des premières règles.
Alors que les données antérieures aboutissaient à des résultats contradictoires, ces nouvelles analyses statistiques fournissent une confirmation du lien de cause à effet entre le tissu adipeux viscéral et le risque de prééclampsie. De plus, cette nouvelle étude a permis d’évaluer la contribution de l’âge des premières règles à ce lien causal, à hauteur de plus de 14 %. De telles données pourraient permettre de mieux cibler les femmes à risque de prééclampsie au cours de la grossesse, à partir non seulement de l’importance du tissu adipeux viscéral, mais aussi de la précocité de la puberté.
Dans une nouvelle étude, des chercheurs ont eu recours à différentes analyses statistiques pour évaluer le lien de cause à effet entre le tissu adipeux viscéral et le risque de prééclampsie et déterminer le rôle de l’âge des premières règles dans cette interaction. Les données analysées ont été recueillies à partir de l’étude génomique FinnGen, incluant 3 556 cas de prééclampsie et 114 735 cas contrôle. Pour les données d’exposition, 70 variants génétiques associés avec le tissu adipeux viscéral chez 161 149 femmes européennes d’une base de données britannique ont été utilisés comme variables instrumentales. Différentes analyses ont été conduites par les chercheurs : la pondération par l’inverse de la variance, l’analyse de la sensibilité, la randomisation mendélienne à plusieurs variables, ainsi qu’une analyse de médiation causale.
Dans l’analyse de randomisation mendélienne à une seule variable, un volume supérieur de tissu adipeux viscéral était associé avec un âge plus précoce de la ménarche et une augmentation du risque de prééclampsie (beta = -0.33, 95% CI: -0.49 à -0.16 pour l’âge de la ménarche; [OR]: 1.65, 95% CI: 1.23 à 2.20 pour le risque de prééclampsie). En ajustant les données sur le tour de taille (périmètre abdominal), le rapport taille/hanches et le tour de hanche, l’analyse de randomisation mendélienne à plusieurs variables révèle un lien de causalité positif entre le tissu adipeux viscéral et le risque de prééclampsie. Enfin, les analyses statistiques ont permis d’imputer environ 14,3 % de l’interaction entre le tissu adipeux viscéral et le risque de prééclampsie à l’âge des premières règles.
Alors que les données antérieures aboutissaient à des résultats contradictoires, ces nouvelles analyses statistiques fournissent une confirmation du lien de cause à effet entre le tissu adipeux viscéral et le risque de prééclampsie. De plus, cette nouvelle étude a permis d’évaluer la contribution de l’âge des premières règles à ce lien causal, à hauteur de plus de 14 %. De telles données pourraient permettre de mieux cibler les femmes à risque de prééclampsie au cours de la grossesse, à partir non seulement de l’importance du tissu adipeux viscéral, mais aussi de la précocité de la puberté.
