Alzheimer : des traitements symptomatiques aux premières thérapies modifiant la maladie

Pendant longtemps, les traitements de la maladie d’Alzheimer ont essentiellement permis d’en atténuer les symptômes, sans agir sur sa progression. L’arrivée récente des anticorps ciblant la protéine amyloïde marque donc une évolution importante. Pour la première fois, des traitements peuvent ralentir le déclin cognitif et fonctionnel à un stade précoce de la maladie. Une revue publiée en 2025 dans Sage Open Aging fait le point sur cette nouvelle stratégie thérapeutique, en se concentrant sur deux anticorps désormais disponibles aux États-Unis : le lécanémab et le donanémab. Au-delà de leur efficacité, elle revient sur un enjeu essentiel : sélectionner les patients susceptibles d’en bénéficier tout en maîtrisant leurs risques. 

1. Des traitements symptomatiques qui restent utiles

Les traitements historiques de la maladie d’Alzheimer restent essentiellement symptomatiques. Les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase — donépézil, galantamine et rivastigmine — visent notamment à améliorer la neurotransmission, tandis que la mémantine est utilisée dans les formes modérées à sévères. D’autres médicaments peuvent agir sur des manifestations non cognitives, comme l’insomnie ou l’agitation. Ces traitements peuvent améliorer certains symptômes, mais ils ne ralentissent pas le processus pathologique à l’origine de la maladie.

2. Changer de stratégie en ciblant l'amyloïde

La nouvelle génération de traitements cherche au contraire à agir sur l’un des mécanismes biologiques de la maladie : l’accumulation de bêta-amyloïde (Aβ) dans le cerveau. Deux anticorps monoclonaux sont au cœur de cette évolution. Le donanémab cible une forme insoluble d’Aβ présente dans les plaques amyloïdes, tandis que le lécanémab cible des formes agrégées solubles et insolubles de la protéine. Tous deux sont destinés aux patients présentant un trouble cognitif léger (MCI) ou une démence légère liée à Alzheimer, avec présence d’une pathologie amyloïde confirmée. Une distinction reste toutefois essentielle : ces traitements ralentissent la progression, mais ne restaurent pas les capacités cognitives perdues et ne guérissent pas la maladie.

3. Donanémab : ralentir le déclin à un stade précoce

Dans l’essai de phase III TRAILBLAZER-ALZ 2, le donanémab a ralenti le déclin cognitif et fonctionnel de 35 % par rapport au placebo chez les patients présentant une charge tau faible à intermédiaire. Dans la population plus large incluant également les patients avec une charge tau élevée, ce ralentissement atteignait 22 %. Le traitement a parallèlement entraîné une diminution majeure de la charge amyloïde cérébrale : à 76 semaines, 76,4 % des patients traités avaient atteint les critères de clairance amyloïde, contre 0,3 % sous placebo. Une particularité du donanémab est que le traitement peut être interrompu lorsque l’imagerie PET montre que les plaques amyloïdes ont été réduites à un niveau minimal.

4. Lécanémab : un bénéfice également démontré

Le lécanémab a lui aussi montré un effet sur l’évolution de la maladie. Dans l’essai de phase III Clarity AD, il a réduit de 27 % le déclin cognitif et fonctionnel à 18 mois par rapport au placebo, selon le score CDR-SB. Des différences significatives ont également été retrouvées sur d’autres mesures cognitives et fonctionnelles. Comme avec le donanémab, ce bénéfice clinique s’accompagnait d’une forte diminution de la charge amyloïde cérébrale. Ces résultats montrent donc qu’il est possible d’agir sur la trajectoire de la maladie. Mais l’ampleur du bénéfice reste modérée : il s’agit de ralentir le déclin, et non de l’arrêter ou de l’inverser.

5. Les ARIA, principal défi de ces nouveaux traitements

Cette efficacité s’accompagne d’un risque spécifique : les ARIA (amyloid-related imaging abnormalities), des anomalies visibles à l’IRM pouvant prendre la forme d’un œdème ou d’épanchements (ARIA-E) ou de microhémorragies et dépôts d’hémosidérine (ARIA-H). La plupart sont asymptomatiques, mais des complications graves peuvent survenir plus rarement. Dans les données rapportées par la revue, des ARIA ont été observées chez 36 % des patients sous donanémab, contre 14 % sous placebo. Avec le lécanémab, elles concernaient 21 % des patients, contre 9 % sous placebo. Les événements symptomatiques étaient nettement moins fréquents. Le risque est notamment plus élevé chez les personnes homozygotes pour l’allèle APOE ε4. La revue souligne donc l'intérêt de discuter d'un génotypage APOE avant le traitement et d'informer les patients de ses implications.

6. Une efficacité qui s’accompagne d’un suivi contraignant

L’arrivée de ces traitements ne se résume donc pas à une nouvelle prescription. Elle impose une véritable organisation du parcours de soins. Une IRM cérébrale avant le traitement, puis des IRM régulières, sont nécessaires pour rechercher les ARIA, y compris lorsqu’elles ne provoquent aucun symptôme. La vigilance doit être particulièrement importante au début du traitement, période durant laquelle ces anomalies surviennent le plus fréquemment. La revue attire également l’attention sur l’utilisation des traitements antithrombotiques et thrombolytiques, en raison du risque hémorragique. Une bonne information du patient et de ses proches est donc indispensable pour reconnaître rapidement des symptômes évocateurs et comprendre à la fois les bénéfices attendus et les risques du traitement.

Un nouveau chapitre dans le traitement d’Alzheimer

Le lécanémab et le donanémab marquent un changement important dans la prise en charge de la maladie d’Alzheimer : l’objectif n’est plus seulement de contrôler les symptômes, mais de ralentir l’évolution de la maladie elle-même. Cette avancée modifie aussi le moment auquel il faut intervenir. Ces traitements étant destinés aux stades de MCI ou de démence légère, leur utilisation renforce l’importance d’un diagnostic précoce et de la confirmation de la pathologie amyloïde. Mais ce progrès s’accompagne de nouvelles contraintes : bénéfice clinique limité à un ralentissement de la progression, sélection rigoureuse des patients, perfusions répétées, surveillance par IRM et risque d’ARIA. La décision thérapeutique repose donc sur une évaluation individualisée de la balance bénéfice-risque, ainsi que sur une information claire du patient et de ses proches. Enfin, il faut garder à l’esprit la nature de cette publication : il s’agit d’une revue à visée essentiellement clinique et éducative, et non d’une revue systématique ou d’une méta-analyse. Elle est par ailleurs financée par Eli Lilly, fabricant du donanémab ; trois des auteurs sont employés et actionnaires de l’entreprise. Ces éléments sont à prendre en compte dans la lecture de la synthèse proposée.