Calculs biliaires : la génétique passe à l’attaque !
Gastro-entérologie et Hépatologie
#LithiaseBiliaire #Loci #VariantsGénétiques
La lithiase biliaire, ou
maladie des calculs de la vésicule, est une pathologie digestive
extrêmement fréquente, touchant jusqu’à 25 % des adultes dans certaines
populations. Bien que souvent asymptomatique, elle peut entraîner des
complications sévères telles que la cholécystite aiguë, la pancréatite
biliaire ou des douleurs chroniques invalidantes. Si les facteurs
métaboliques et environnementaux (obésité, régime alimentaire, sédentarité)
sont bien établis, la compréhension des facteurs génétiques reste incomplète,
malgré une héritabilité estimée à près de 50 %.
Face à ce constat, un challenge
actuel majeur réside dans l’identification de nouveaux loci génétiques
associés à la lithiase. L’objectif ? Mieux comprendre les mécanismes
biologiques impliqués, et révéler des cibles thérapeutiques
potentielles pour prévenir ou traiter cette pathologie courante, souvent
négligée dans les stratégies de santé publique.
C’est dans ce contexte que cette
étude a été initiée : identifier de nouveaux variants associés à la
lithiase biliaire, d’en analyser la fonction biologique, et d’en
extraire des pistes thérapeutiques potentielles.
Et si nos gènes faisaient
des calculs ?
Plus de 750 000 individus,
dont 69 000 cas de lithiase biliaire confirmés, ont été sélectionnés et
intégrés à l’étude. L’analyse a permis d’identifier 75 loci associés à la
lithiase biliaire, dont 46 nouveaux loci jamais décrits jusqu’alors.
Ces loci sont impliqués dans des voies biologiques majeures, notamment
le métabolisme du cholestérol, le transport hépatique des acides
biliaires, et la motilité vésiculaire.
Parmi les gènes nouvellement
associés à la lithiase biliaire, plusieurs présentent un intérêt
thérapeutique direct, en particulier ANO1, TMEM147 et SLC10A2,
connus pour leur rôle dans le fonctionnement digestif et déjà explorés comme cibles
pharmacologiques dans d'autres pathologies. D’autres gènes comme ABCG8,
GCKR, UGT1A1, CYP7A1 ou GPBAR1 jouent un rôle clé
dans le métabolisme du cholestérol, la synthèse des acides biliaires
ou encore la régulation intestinale, ce qui confirme leur implication
dans la physiopathologie des calculs. L’expression élevée de ces gènes dans les
hépatocytes, entérocytes et cellules musculaires lisses
renforce l’idée que la lithiase biliaire résulte de déséquilibres conjoints
des fonctions hépatiques, digestives et motrices.
Vers une génomique de la
vésicule ?
La lithiase biliaire,
pathologie digestive courante, reste mal comprise dans sa dimension génétique,
malgré son fardeau clinique important. Les principaux challenges
résident dans l’identification de loci génétiques pertinents, la
compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents et la traduction
thérapeutique de ces données, dans un contexte où les options préventives
sont quasi inexistantes.
Cette étude visait à cartographier
l’architecture génétique de la maladie à l’échelle du génome entier, en
intégrant des données multi-cohortes pour identifier des variants robustes
associés à la formation de calculs biliaires. Les résultats élargissent le répertoire
génétique connu, avec 46 nouveaux loci identifiés, et mettent en
évidence des gènes cibles potentiellement modifiables. Cela ouvre la
voie à une reclassification moléculaire de la lithiase et à une stratégie
de prévention ciblée, encore inexistante à ce jour.
Des recherches supplémentaires
permettront de valider fonctionnellement les gènes candidats identifiés, d’explorer
leurs mécanismes d’action, et de développer des biomarqueurs de risque
utiles au dépistage précoce. Elles ouvriront également la voie à la conception
de thérapies ciblées, fondées sur les voies biologiques mises en
évidence, dans une logique de médecine prédictive, préventive et
personnalisée appliquée aux maladies biliaires.
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