Carcinome hépatocellulaire avancé en Europe : un paysage thérapeutique en évolution rapide

Le traitement du carcinome hépatocellulaire (CHC) non résécable et avancé a considérablement évolué au cours de la dernière décennie. Pendant de nombreuses années, le sorafénib a constitué la principale option de traitement systémique, avec une survie globale médiane généralement limitée à environ 12–13 mois. L’introduction des associations à base d’inhibiteurs de points de contrôle immunitaire a modifié les perspectives thérapeutiques, les essais contemporains de phase III rapportant une survie globale médiane d’environ 16 à 23 mois.

Chez les patients éligibles à l’immunothérapie, les traitements combinés constituent désormais les options privilégiées en première ligne.

Dans l’étude IMbrave150, l’association atézolizumab plus bévacizumab a amélioré la survie sans progression par rapport au sorafénib : 6,8 contre 4,3 mois, respectivement (hazard ratio [HR] 0,59 ; intervalle de confiance [IC] à 95 % 0,47–0,76 ; p<0,001). La survie globale médiane était de 19,2 contre 13,4 mois (HR 0,66 ; IC à 95 % 0,52–0,85). Les taux de réponse objective étaient respectivement de 30 % et 11 %. Ces résultats ont établi l’association atézolizumab plus bévacizumab comme un standard majeur de première ligne, même si le risque hémorragique associé au bévacizumab et la nécessité d’évaluer la présence de varices œsophagiennes ou gastriques restent des considérations cliniques importantes.

La double immunothérapie représente une autre option importante. Dans l’étude HIMALAYA, l’association durvalumab plus une dose unique d’induction de trémélimumab a amélioré la survie globale par rapport au sorafénib. La survie globale médiane était de 16,4 contre 13,8 mois, avec un HR d’environ 0,76–0,78. La survie à cinq ans était de 19,6 % avec l’association contre 9,4 % avec le sorafénib, montrant qu’un sous-groupe de patients peut obtenir un bénéfice durable.

Plus récemment, l’étude CheckMate-9DW a montré que l’association nivolumab plus ipilimumab améliorait la survie globale médiane par rapport au lenvatinib ou au sorafénib choisis par l’investigateur : 23,7 contre 20,6 mois (HR 0,79 ; IC à 95 % 0,65–0,96). Le taux de réponse objective était également supérieur, à 36 % contre 13 %. En revanche, la survie sans progression n’était pas significativement différente (HR 0,87 ; IC à 95 % 0,72–1,06), ce qui illustre le fait que les mesures conventionnelles de progression tumorale ne reflètent pas toujours pleinement le bénéfice à long terme de l’immunothérapie.

Malgré le nombre croissant de schémas thérapeutiques efficaces, il n’existe pas de biomarqueur validé permettant de prédire de manière fiable quel traitement sera le plus efficace chez un patient donné. Les décisions cliniques reposent donc sur la fonction hépatique, l’état général, le risque hémorragique, la présence d’une maladie auto-immune, les traitements antérieurs, la toxicité attendue et les préférences du patient.

La plupart des essais pivots ont inclus des patients présentant une fonction hépatique Child-Pugh A et un bon état général. Les données concernant les patients atteints d’une maladie Child-Pugh B sont plus limitées et reposent principalement sur des études observationnelles. Dans une étude évaluant le nivolumab chez des patients ayant une fonction hépatique Child-Pugh B7–B8, le taux de réponse objective était de 12 % et la survie globale médiane de 7,6 mois. Les données actuelles suggèrent que le statut Child-Pugh B constitue un facteur pronostique défavorable important, mais qu’il ne doit pas automatiquement exclure de l’immunothérapie des patients soigneusement sélectionnés. Une évaluation multidisciplinaire est particulièrement importante dans ce contexte.

La stratégie thérapeutique optimale après progression sous immunothérapie de première ligne reste incertaine, en raison du manque de données solides dans ce contexte. Des inhibiteurs de tyrosine kinase de deuxième ligne, tels que le régorafénib et le cabozantinib, ont déjà montré un bénéfice en termes de survie après un traitement par sorafénib, mais les données étayant leur utilisation après les schémas modernes d’immunothérapie restent plus limitées.

Les données observationnelles suggèrent que les inhibiteurs de tyrosine kinase restent actifs après atézolizumab plus bévacizumab. Dans le registre LEVIATHAN, le lenvatinib était associé à une meilleure survie sans progression que le sorafénib, avec 5,5 contre 2,6 mois (HR 0,41), ainsi qu’à une meilleure survie globale, avec 11,9 contre 7,4 mois (HR 0,67). Ces résultats non randomisés restent toutefois exposés à un risque de biais de sélection.

L’étude de phase III IMbrave251 a fourni des données prospectives importantes. La poursuite de l’atézolizumab après progression, associée à un inhibiteur de tyrosine kinase, n’a pas amélioré les résultats. Dans le groupe recevant uniquement un inhibiteur de tyrosine kinase, la survie globale médiane était de 12,5 mois, la survie sans progression médiane de 4,8 mois et le taux de réponse objective de 5,8 %. Ces données soutiennent l’utilisation du lenvatinib ou du sorafénib après une immunothérapie de première ligne chez des patients correctement sélectionnés, même si l’inclusion dans un essai clinique reste préférable lorsque cela est possible.

Le CHC reste atypique parmi les tumeurs solides, car les analyses génomiques identifient rarement des mutations exploitables sur le plan thérapeutique. À ce jour, aucune altération moléculaire ne dispose d’un niveau de preuve suffisant pour guider un traitement ciblé en pratique courante. L’expression de PD-L1 ne constitue pas non plus un prédicteur fiable du bénéfice de l’immunothérapie.

Les approches émergentes comprennent le profilage immunitaire tumoral, les signatures d’expression génique, la radiomique, les biomarqueurs inflammatoires et l’analyse du microbiome. Bien que prometteuses, aucune de ces approches n’a encore été validée prospectivement de manière suffisante pour guider la sélection thérapeutique en routine.

La chimioembolisation transartérielle reste une option centrale chez certains patients présentant une maladie limitée au foie, tandis que la radiothérapie interne sélective et la radiothérapie stéréotaxique peuvent être appropriées dans des situations soigneusement sélectionnées. L’association de traitements locorégionaux à l’immunothérapie a amélioré la survie sans progression dans plusieurs études, mais aucun bénéfice en survie globale n’a encore été établi. Par conséquent, l’équilibre optimal entre traitement locorégional et traitement systémique reste incertain.

L’un des messages clés de l’article est que les progrès scientifiques ne se traduisent pas de manière homogène à travers l’Europe. Bien que l’Agence Européenne des Médicaments accorde une autorisation de mise sur le marché centralisée, les décisions de remboursement sont prises au niveau national et peuvent varier considérablement en termes de délais et de périmètre. Les associations atézolizumab plus bévacizumab et durvalumab plus trémélimumab sont disponibles dans de nombreux pays européens, tandis que l’accès à des schémas plus récents tels que nivolumab plus ipilimumab reste beaucoup plus restreint.

Les auteurs concluent que l’amélioration des résultats nécessitera non seulement de meilleurs traitements, mais aussi des données prospectives sur les séquences thérapeutiques, des biomarqueurs prédictifs validés, des données comparatives plus solides concernant les stratégies locorégionales et un accès plus homogène aux traitements en Europe. La prise de décision multidisciplinaire et une collaboration plus étroite entre cliniciens, autorités réglementaires, payeurs, sociétés savantes, patients et industrie seront essentielles pour que les progrès thérapeutiques dans le CHC bénéficient aux patients de manière équitable.