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CDK6, un régulateur métabolique à double face : adipocyte oui, hépatocyte non

Allergologie et Immunologie Endocrinologie et métabolisme

#lipogenèse de novo #tissu adipeux blanc #obésité #diabète de type 2 #métabolisme lipidique Cette étude explore le rôle du CDK6 (Cyclin-dependent kinase 6) dans la régulation de la lipogenèse de novo (DNL), processus de synthèse d'acides gras à partir de précurseurs non lipidiques. La DNL dans le tissu adipeux blanc (WAT) est associée à une meilleure sensibilité à l’insuline, tandis que son activation hépatique favorise la résistance à l’insuline, la stéatose hépatique, et d'autres troubles métaboliques. L’objectif est d’évaluer si l’inhibition ciblée de CDK6 pourrait favoriser la DNL bénéfique dans le tissu adipeux sans aggraver les effets néfastes dans le foie. Désactiver CDK6, activer la lipogenèse… mais seulement dans le tissu adipeux Chez des souris génétiquement modifiées portant un allèle inactif de CDK6 (K43M), les chercheurs ont observé une augmentation marquée de la DNL dans le tissu adipeux viscéral (VAT), mais aucun effet dans le foie. Cette induction lipogénique est associée à une surexpression de CHREBP (Carbohydrate-Responsive Element-Binding Protein) et d’enzymes clés : ACLY, ACC1, FASN et SCD1. L’administration du LEE011 (ribociclib), inhibiteur pharmacologique de CDK6/CDK4, a reproduit ces effets chez des souris de type sauvage sous régime riche en graisses (HFD). Résultats : réduction de la masse grasse, augmentation du brunissement du tissu adipeux sous-cutané, et augmentation de la DNL dans le tissu adipeux, sans effet sur la lipogenèse hépatique. AMPKα & CHREBPβ : les cibles clés de CDK6 pour contrôler la DNL Sur le plan mécanistique, CDK6 phosphoryle directement AMPKα et CHREBPβ :

La phosphorylation d’AMPKα en Thr-172 active ce dernier, entraînant la phosphorylation inhibitrice de l’acétyl-CoA carboxylase (ACC1), bloquant ainsi la lipogenèse.
CDK6 phosphoryle aussi CHREBPβ, l’empêchant d’entrer dans le noyau et d’activer les gènes lipogéniques.

Chez les souris K43M, l’absence d’activité kinase de CDK6 réduit la phosphorylation de ces deux protéines, favorisant l’accumulation nucléaire de CHREBPβ et l’activation massive des enzymes de la DNL dans le tissu adipeux. RUNX1, le relais transcriptionnel clé de CDK6 L’étude démontre aussi que RUNX1, facteur de transcription bien connu en hématologie, agit comme médiateur clé du CDK6 dans les adipocytes. Chez les souris K43M avec ablation spécifique de RUNX1 dans les adipocytes matures (souris KR), l’augmentation de la DNL et de CHREBPβ est totalement inversée dans le VAT. Cela confirme une régulation transcriptionnelle spécifique au tissu adipeux, indépendante du foie. Dans les cellules souches adipeuses (ADSC) dérivées de souris K43M, la réduction de CHREBP par shRNA abaisse fortement l’expression de SCD1, mais pas des autres enzymes lipogéniques, suggérant une régulation conjointe par CHREBP, RUNX1 et potentiellement SREBP-1c ou MondoA. CDK6 cible la graisse, pas le foie Alors que la DNL est amplifiée dans le VAT, le foie n’est pas affecté ou montre même une baisse légère de certaines enzymes lipogéniques sous CDK6 inactif. L'étude montre que les voies de signalisation mTOR et AMPK sont régulées différemment selon l’organe, avec inhibition dans le tissu adipeux et activation dans le foie, ce qui expliquerait cette spécificité tissulaire. Perspectives cliniques : vers de nouveaux traitements métaboliques Les résultats suggèrent que l’inhibition ciblée de CDK6 pourrait :

Stimuler la DNL bénéfique dans le tissu adipeux,
Améliorer la tolérance au glucose et la sensibilité à l’insuline,
Réduire les complications inflammatoires liées à l’obésité,
Éviter les effets secondaires hépatiques comme la stéatose.

Les inhibiteurs de CDK6 comme le ribociclib, déjà approuvés en oncologie, représentent des candidats prometteurs pour une requalification thérapeutique dans le traitement du diabète de type 2 et des troubles métaboliques.

Source(s) :
Hu AJ, Li W, Dinh C, Zhang Y, Hu JK, Daniele SG, Hou X, Yang Z, Asara JM, Hu G, Farmer SR, Hu MG. Nature Communications. 2024; 15:1091. ;

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