Quand l’hépatite devient carcinome hépatocellulaire

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Introduction : L’hépatite chronique, moteur du carcinome hépatocellulaire

Le carcinome hépatocellulaire (CHC), forme la plus fréquente de cancer primitif du foie, est principalement causé par l’infection chronique par le virus de l’hépatite B (VHB) ou C (VHC). Ces infections entraînent une inflammation hépatique persistante, du stress oxydatif, une fibrose, puis une transformation maligne. Malgré les progrès des traitements antiviraux et des thérapies ciblées, des défis majeurs subsistent, notamment la résistance aux médicaments et l’absence de biomarqueurs fiables pour stratifier les patients.

Mécanismes moléculaires de la transformation cancéreuse

Le VHB et le VHC déclenchent le CHC selon des mécanismes distincts. Le VHB intègre son ADN dans le génome de l’hôte, provoquant une instabilité chromosomique et l’activation d’oncogènes. Sa protéine HBx interfère avec les voies de l’apoptose et de la réparation de l’ADN. Le VHC, en revanche, agit par des voies indirectes : inflammation chronique, stress oxydatif et perturbation du métabolisme hépatique via des protéines comme NS3 et NS5A, altérant des cascades telles que Wnt/β-caténine et PI3K/AKT.

Instabilité génomique, stress oxydatif et altérations épigénétiques

La progression vers le CHC résulte de mécanismes synergiques complexes :

• Intégration virale : mutations génétiques, activation de TERT, MYC, et autres oncogènes.
• Altérations épigénétiques : méthylation anormale de l’ADN/ARN, modification des histones, dérèglement des ARN non codants.
• Stress oxydatif : accumulation de ROS (espèces réactives de l’oxygène), dommages mitochondriaux, activation de voies tumorales.

Inflammation chronique et évasion immunitaire Le microenvironnement tumoral est marqué par :

• Épuisement des lymphocytes T, réduction de la réponse immunitaire antivirale.
• Accumulation de cellules immunosuppressives (Tregs, cellules myéloïdes suppressives, macrophages M2).
• Activation des cellules étoilées hépatiques, responsables de la fibrose et de l’angiogenèse tumorale.

Rôle du microbiote intestinal : un acteur émergent du CHC L’axe intestin–foie joue un rôle croissant dans le développement du CHC. La dysbiose intestinale, caractérisée par la perte de bactéries bénéfiques comme Bifidobacterium, affaiblit la barrière intestinale et favorise une inflammation systémique. Des métabolites bactériens comme les LPS activent les récepteurs TLR, intensifiant la réponse inflammatoire hépatique. Activation des voies oncogéniques : cibles thérapeutiques clés Les protéines virales exploitent plusieurs voies de signalisation :

• NF-κB et JAK/STAT : inflammation et prolifération.
• PI3K/AKT et MAPK : survie cellulaire.
• Wnt/β-caténine, VEGF, p53 : angiogenèse, immuno-évasion, instabilité génomique.

Ces voies sont des cibles prometteuses pour de nouvelles approches thérapeutiques. Décrypter pour mieux prévenir Les traitements antiviraux — analogues nucléosidiques (VHB) et antiviraux à action directe (VHC) — réduisent la charge virale mais ne suppriment pas totalement le risque de CHC. La surveillance échographique reste indispensable, surtout en cas de cirrhose. Les nouvelles pistes incluent :

• Immunothérapie (inhibiteurs de points de contrôle)
• Thérapies géniques
• Modulation du microbiote
• Ciblage épigénétique et ARN thérapeutique

Une approche intégrée, ciblant les multiples voies activées dans le CHC d’origine virale, offre des perspectives prometteuses pour une médecine personnalisée et des résultats améliorés pour les patients.