Inhibiteurs des récepteurs IL6 : exploration du potentiel thérapeutique de plusieurs maladies grâce à la randomisation mendélienne de cibles médicamenteuses

Des niveaux élevés d’interleukine-6 sont en corrélation avec des maladies telles que le cancer, les maladies auto-immunes et les infections. Les inhibiteurs des récepteurs de l’IL-6 (IL-6Ri), utilisés pour la polyarthrite rhumatoïde et la COVID-19, peuvent avoir des utilisations plus larges.

Les auteurs ont appliqué la randomisation mendélienne (RM) médicamenteuse pour étudier les effets des IL-6Ri. Pour simuler les effets du blocage génétique de l’IL-6R, ils ont sélectionné des polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) à l’intérieur ou à proximité du gène IL6R qui montrent des associations significatives à l’échelle du génome avec la protéine C-réactive. En utilisant la polyarthrite rhumatoïde et la COVID-19 comme témoins positifs, les principaux résultats de recherche comprenaient le risque d’asthme, de pneumonie asthmatique, de cancer pulmonaire à petites cellules, de maladie de Parkinson, de maladie d’Alzheimer, de colite ulcéreuse, de maladie de Crohn, de lupus érythémateux disséminé, de diabète de type 1 et de diabète de type 2. La méthode IVW (Inverse Variance Weighted) a été leur principale approche analytique, les hypothèses de RM étant évaluées par des analyses de sensibilité et de colocalisation. De plus, ils ont effectué des analyses de randomisation mendélienne bayésienne afin de minimiser autant que possible les biais de confusion et de causalité inverse.

Les inhibiteurs de l’IL-6 réduisaient significativement le risque de fibrose pulmonaire idiopathique (RC = 0,278, 95 % [IC], 0,138-0,558 ; P <0,001), de maladie de Parkinson (RC = 0,354, IC à 95 %, 0,215-0,582 ; P <0,001) et a influencé positivement la relation causale avec le diabète de type 2 (RC = 0,759, IC à 95 %, 0,637-0,905 ; P = 0,002).

Cependant, ces inhibiteurs augmentaient le risque d’asthme (RC = 1,327, IC à 95 %, 1,118-1,576 ; P = 0,001) et de pneumonie asthmatique (RC = 1,823, IC à 95 %, 1,246-2,666 ; P = 0,002). Les estimations de l’effet causal obtenues au moyen de la méthode BWMR sont cohérentes avec celles fondées sur l’approche IVW. De même, l’IL-6R exerce également une influence significative sur ces maladies.

Des maladies telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Crohn, les cardiopathies pulmonaires, le lupus érythémateux disséminé, le diabète de type 1, le cancer du poumon non à petites cellules et la colite ulcéreuse ont montré des associations non significatives (p > 0,05) et ont été exclues de l’analyse plus approfondie. De même, le cancer du poumon à petites cellules a été exclu en raison de résultats incohérents.

Conclusion: L’IL-6Ri pourrait représenter une voie thérapeutique prometteuse pour la fibrose pulmonaire idiopathique, la maladie de Parkinson et le diabète de type 2.