Le rôle des macrophages dans le cancer du pancréas : Un nouveau mécanisme de résistance dévoilé ?

Le cancer du pancréas, et en particulier l'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC), représente l'une des formes les plus mortelles de cancer. Malgré les avancées scientifiques, le taux de survie à cinq ans demeure dramatiquement bas, souvent inférieur à 10%. Cette agressivité est en grande partie liée au microenvironnement tumoral (TME), qui influence non seulement la croissance de la tumeur mais aussi sa capacité à résister aux traitements. Les macrophages, acteurs essentiels de l’immunité innée, jouent un rôle ambigu au sein du TME. Perçus comme complices de la progression tumorale, ils peuvent également endosser un rôle de résistance active contre la tumeur.

Cette étude a été initiée de sorte à caractériser les mécanismes par lesquels les macrophages pourraient être transformés en alliés antitumoraux dans le cancer du pancréas. A ce titre, une attention particulière a été accordée à la kinase DYRK1B, une enzyme des cellules cancéreuses pancréatiques, dont l’inhibition pourrait modifier l'attitude des macrophages, les orientant vers une action tumoricide.

Rôle de DYRK1B dans le contrôle des macrophages

Dans cette étude, les chercheurs ont utilisé des modèles murins de PDAC et des lignées cellulaires humaines pour évaluer l'impact de l'inhibition de DYRK1B sur l'activité des macrophages. Des cellules de cancer pancréatique murin (mKpc4) avec ablation génétique de Dyrk1b (KO) ont été générées et transplantées, en utilisant des cellules témoins. Pour analyser les modifications dans le microenvironnement tumoral (TME), des techniques de séquençage RNA et d’immunofluorescence ont été appliquées aux tumeurs. Enfin, ils ont étudié comment l'inhibition de DYRK1B influence la capacité des macrophages à phagocyter les cellules tumorales.

Les principaux résultats de cette étude sont les suivants :
 

• L'ablation de DYRK1B se traduit par une croissance tumorale in vivo plus lente chez la souris, malgré une prolifération accrue in vitro ; 
• Les tumeurs DYRK1B KO présentent une accumulation importante de macrophages, avec un profil de polarisation M1 (pro-inflammatoire et tumoricide), renforçant leur potentiel antitumoral ;
• Les tumeurs DYRK1B KO présentent une accumulation importante de macrophages, avec un profil de polarisation M1 (pro-inflammatoire et tumoricide), renforçant leur potentiel antitumoral ;
• L'inhibition de DYRK1B a conduit à une augmentation de l'expression de CD24 à la surface des cellules tumorales, limitant de fait la phagocytose par les macrophages ;
• L'inhibition de DYRK1B, combinée à des thérapies ciblant mTOR et à la chimiothérapie, prolonge significativement la survie dans des modèles agressifs de cancer du pancréas.

DYRK1B, une cible thérapeutique prometteuse dans le traitement du cancer du pancréas

Cette étude suggère que DYRK1B joue un rôle clé dans la modulation du TME dans le cancer du pancréas. En favorisant la suppression des macrophages et en protégeant les cellules tumorales de la phagocytose, DYRK1B contribue activement à la résistance au traitement. L’inhibition de DYRK1B ouvre donc des voies prometteuses pour exploiter le potentiel immunitaire des macrophages dans le PDAC, particulièrement en reprogrammant ces cellules vers une réponse active contre les tumeurs. Ces résultats incitent donc à poursuivre les recherches sur les inhibiteurs moléculaires de DYRK1B, actuellement en essai clinique. Cette approche pourrait améliorer le traitement du PDAC en renforçant l’immunité innée, rendant les thérapies plus efficaces contre ce cancer difficile à traiter.