Un antidépresseur voie orale anti-Covid-19

Des vaccins efficaces contre la Covid-19 sont disponibles, cependant il est important d’identifier des traitements efficaces qui soient facilement accessibles. La fluvoxamine est un antidépresseur de type ISRS (Inhibiteur Sélectif de la Recapture de la Sérotonine) de faible coût, donc facilement disponible. Les résultats d’essais ayant inclus peu de patients, ont suggéré que cette molécule pourrait réduire le risque de détérioration clinique dans le cadre de la Covid-19.  
Cette hypothèse a été testée dans le cadre d’une étude randomisée et en double aveugle dont les premiers résultats viennent d’être publiés. Cette étude fait partie de l’essai Together dont l’objectif était d’étudier des traitements potentiels du coronavirus, parmi lesquels la fluvoxamine et l’hydroxychloroquine, le lopinavir-ritonavir, la metformine, l’ivermectine, la doxasine, l’interféron-lambda pégylé. Pour être inclus, les patients, adultes, devaient présenter une symptomatologie compatible avec un diagnostic de Covid-19, ou un test positif, ainsi qu’au moins un facteur de risque de développer une forme grave de Covid-19 (diabète, HTA, obésité etc…).   
Le critère de jugement principal était la survenue d’une « complication » définie comme, soit le maintien en service d’urgence pendant plus de 6 heures, soit une hospitalisation en raison de la progression de la Covid-19 dans les 28 jours suivant la randomisation. Les critères secondaires, évalués jusqu’au 28ème jour après la randomisation, étaient : la clairance virale, le nombre de jours avec des symptômes respiratoires, le temps de récupération clinique, le délai d’hospitalisation, la mortalité (toutes causes), le délai du décès, le score de détérioration, le nombre de jours d’hospitalisation, le nombre de jours sous ventilation, la tolérance et l’observance aux traitements.   
Les résultats présentés concernent les 1497 patients inclus dans 11 sites au Brésil. Après randomisation 741 patients ont reçu de la fluvoxamine (100 mg, 2 fois par jour, pendant 10 jours) et 756 du placebo.  
Une réduction de 32 % du risque relatif (RR = 0,68), statistiquement significative, pour le critère principal, a été mise en évidence lors de l’administration de fluvoxamine : 11% (79 /741) des patients traités par fluvoxamine ont présenté une « complication » contre 16 % (119/756) dans le groupe « placebo » (analyse en intention de traiter). L'analyse en « per protocole » (patients dont le protocole a été suivi en totalité, et avec une observance optimale (supérieure à 80%)), a montré un bénéfice encore plus marqué de la fluvoxamine, avec une réduction du risque relatif de 66 % (RR = 0,34).  
Parmi les critères secondaires étudiés, une différence statistiquement significative a été observée pour la mortalité ; 25 patients sont décédés dans le groupe placebo contre 17 dans le groupe fluvoxamine (OR=0,68 - analyse en intention de traiter), et un seul décès a été rapporté avec la fluvoxamine contre 12 dans le groupe placebo (OR= 0,09 - analyse en per protocole). L’observance au traitement était aussi statistiquement plus élevée dans le groupe « placebo » (74%) versus 82% dans le groupe « fluvoxamine ».
Aucune différence significative n'a été observée pour la survenue d’effets indésirables entre les deux groupes, 84 et 64 patients traités respectivement, par fluvoxamine ou placebo, ont arrêté leur traitement avant la fin de l’étude en raison d’une mauvaise tolérance.    
Pour expliquer ces résultats les auteurs évoquent plusieurs hypothèses de mécanisme d’action :
·         Action anti-inflammatoire de la molécule par activation du récepteur sigma-1 (S1R) , protéine impliquée dans le déclenchement de la production de cytokines, y compris d’interleukines.
·         Activité antiplaquettaire de la fluvoxamine, par déplétion plaquettaire en sérotonine, ce qui permettrait d’avoir un effet cardioprotecteur.
·         Augmentation des concentrations plasmatiques de mélatonine.  
Ils discutent aussi les limites de l’étude qu’ils identifient comme étant, entre autres :
  ·         L’absence de recommandation de prise en charge standardisé, ainsi que l’absence de connaissance approfondie de la pathologie et plus particulièrement des facteurs de risque d’aggravation, lors de la mise en place de cette étude.
·         La mise à disposition du vaccin en cours d’étude. Néanmoins seulement 6% des patients ont reporté avoir eu au moins une dose ; les auteurs ont donc considéré que cela n’a eu qu’un impact mineur sur le critère de jugement principal. Dans ce cadre, il serait intéressant d’étudier l’efficacité de la fluvoxamine chez les patients vaccinés.
Une autre limite pourrait être la non prise en compte de la mortalité dans le critère de jugement principal.
Les résultats de cette étude ont permis de mettre en évidence l’intérêt de la fluvoxamine dans la prise en charge de la Covid-19. Il a été observé une réduction du risque de progression de la maladie vers une forme grave (prise en charge prolongée aux urgences ou hospitalisation), chez des patients ayant un diagnostic précoce de Covid-19 et à risque de développer une forme grave. Des études supplémentaires pourraient être envisagées afin de :
·         Confirmer le lien entre la fluvoxamine et la mortalité.
·         Identifier le schéma thérapeutique optimal.
·         Etudier ses interactions et synergies avec d’autres traitements.
·         Etudier l’efficacité du traitement sur des populations vaccinées.    

Dina.H, Pharmacienne