Un nouvel inhibiteur de PAD-4 capable de stopper la progression tumorale liée aux neutrophiles

Les neutrophiles sont étroitement impliqués dans la régulation de la progression tumorale et la formation de métastases, mais les mécanismes sous-jacents restent encore mal connus. Cette nouvelle étude, publiée dans Cancer Research, met en évidence un rôle clé de la protéine PAD-4 (Peptidyl Arginine Deiminase 4) dans la migration des neutrophiles au cours des processus tumoraux.

La protéine PAD-4 est une enzyme qui assure la conversion des résidus arginine en résidus citrulline. Elle joue un rôle dans le développement des granulocytes et des macrophages dans le cadre des réponses immunitaires et inflammatoires. Sur plusieurs modèles murins, les chercheurs ont observé que la croissance tumorale était associée à des taux significativement plus élevés de l’activité enzymatique de PAD-4 dans les neutrophiles.

La délétion ciblée de PAD-4 dans les neutrophiles conduisait à une baisse des neutrophiles au sein de la tumeur, à un retard dans la croissance tumorale primaire et à une réduction forte des métastases pulmonaires. La protéine PAD-4 était impliquée dans l’accumulation des neutrophiles, en régulant l’expression de la chimiokine CXCR2, connue pour son importance dans le développement des métastases. Ainsi, l’expression et l’activité de PAD-4, ainsi que l’expression de CXCR2 sont très significativement augmentées dans les neutrophiles des patients atteints de cancers pulmonaires ou colorectaux, par rapport aux sujets sains. Les expressions de PAD-4 et de CXCR2 sont significativement corrélées dans les neutrophiles des patients cancéreux.

Chez des souris porteuses de tumeurs, l’inhibition pharmacologique de PAD-4 par un nouvel inhibiteur petit et sélectif, développé par la société Jubilant Therapeutics Inc. (JBI-589), a provoqué une réduction importante de l’expression de CXCR2, la réduction des polymorphonucléaires-MDSC (cellules myéloïdes immatures, dotées de capacités immunosuppressives et exprimant le ligand PD-L1) et l’activation des cellules T. Sur des tumeurs murines, la délétion ciblée de PAD-4 dans les neutrophiles ou l’inhibition pharmacologique de PAD-4 par l’inhibiteur JBI-589 ont permis de réduire à la fois la croissance tumorale primaire et les métastases pulmonaires et d’augmenter l’effet des immunothérapies anti-checkpoint (anticorps monoclonaux dirigés contre les points de contrôle du système immunitaire, dont PD-L1).

Cette étude met en évidence l’importance de la protéine PAD-4 dans la migration des neutrophiles, qui servent de première ligne de défense pour le système immunitaire de l’organisme et agissent directement à la fois sur la croissance tumorale primaire et sur la diffusion secondaire de cellules malignes. Les résultats présentés révèlent un potentiel effet antitumoral de l’inhibition de PAD-4, au travers du ciblage des polymorphonucléaires-MDSC dans l’environnement tumoral. Ce nouveau mécanisme pourrait permettre de développer de nouvelles alternatives thérapeutiques ciblant la protéine PAD-4. 

La société Jubilant Therapeutics Inc. développe actuellement d’autres inhibiteurs sélectifs de PAD-4, petits et administrables par voie orale. Des essais cliniques pourraient permettre de tester l’intérêt, l’efficacité et la tolérance de ces inhibiteurs chez des patients atteints de cancers métastatiques du côlon, du pancréas ou encore du foie. Les chercheurs envisagent également des débouchés thérapeutiques dans le traitement de certaines pathologies auto-immunes ou inflammatoires chroniques.