Cancer du poumon localisé : une nouvelle trithérapie affiche des signaux d’efficacité prometteurs

Les cancers du poumon non à petites cellules représentent 85 à 90 % des plus de 52 000 nouveaux cas de cancers pulmonaires diagnostiqués chaque année en France. Ils constituent le 3e cancer le plus fréquent chez les femmes, le 2e chez les hommes, et restent la première cause de décès par cancer chez les hommes.

Depuis une dizaine d’années, l’arrivée de l’immunothérapie a profondément modifié le pronostic de cette pathologie. En stimulant le système immunitaire afin qu’il reconnaisse et détruise plus efficacement les cellules tumorales, cette approche a permis d’obtenir des réponses prolongées, y compris dans des formes métastatiques.

Dans les stades précoces opérables, le standard thérapeutique repose désormais sur une approche dite péri-opératoire : une combinaison de chimiothérapie et d’immunothérapie avant la chirurgie, suivie d’une immunothérapie seule après l’intervention. L’objectif est double : réduire le volume tumoral avant l’opération et limiter le risque de récidive après.

Cette stratégie a déjà démontré son efficacité. L’essai de phase III AEGEAN trial, publié en 2023, a rapporté un taux de réponse histologique complète (absence de cellules cancéreuses viables dans la pièce opératoire) de 17,2 % avec l’association chimiothérapie/immunothérapie, contre 4,3 % avec la chimiothérapie seule.

L’objectif : surmonter les résistances à l’immunothérapie

Malgré ces avancées, une proportion importante de patients demeure résistante à l’immunothérapie. C’est dans ce contexte qu’a été conçue l’étude MATISSE. Son objectif : évaluer l’intérêt d’ajouter IPH5201, un anticorps monoclonal. Cette molécule cible CD39, une enzyme exprimée dans le microenvironnement tumoral de plusieurs cancers, dont le CPNPC.

CD39 joue un rôle clé dans la régulation immunitaire. Si elle permet normalement d’éviter une activation excessive du système immunitaire, elle peut aussi être exploitée par les tumeurs pour créer un environnement immunosuppresseur, réduisant l’inflammation locale et freinant l’action des immunothérapies. En inhibant CD39, IPH5201 vise à restaurer un microenvironnement tumoral plus inflammatoire et potentiellement plus sensible à l’immunothérapie.

Évaluer la sécurité et l’efficacité

MATISSE est un essai de phase II, mono-bras, ayant inclus 40 patients atteints d’un CPNPC précoce et opérable.

Les patients ont reçu, avant la chirurgie, une trithérapie associant chimiothérapie, durvalumab (anticorps anti-PD-L1) et IPH5201. Après l’intervention chirurgicale, le durvalumab et IPH5201 étaient poursuivis.

Des résultats prometteurs chez les patients PD-L1 positifs

Les données présentées montrent que cette trithérapie présente un profil de sécurité favorable, sans nouveau signal de toxicité par rapport au standard actuel.

Sur le plan de l’efficacité, le taux moyen de réponse histologique complète atteint 27,5 %, soit un niveau supérieur à celui observé dans AEGEAN, bien que les comparaisons indirectes doivent être interprétées avec prudence.

L’analyse en sous-groupes met en évidence une corrélation avec l’expression de PD-L1, biomarqueur prédictif de réponse aux immunothérapies :

●     35,7 % de réponse histologique complète chez les patients avec une expression de PD-L1 ≥ 1 % (n=28) ;
●     50 % chez ceux présentant une expression ≥ 50 % (n=14).

L’étude apporte également des données translationnelles intéressantes. Les analyses pharmacodynamiques montrent une saturation complète et durable de CD39 dans le sang, confirmant l’engagement de la cible. Par ailleurs, les patients répondeurs présentaient initialement des taux plus élevés de cellules CD39+ et de lymphocytes CD8+ intratumoraux, suggérant de potentiels biomarqueurs de sélection.

« Les résultats de l’étude MATISSE sont encourageants. Ils suggèrent l’intérêt d’ajouter l’IPH5201 au standard thérapeutique actuel des cancers du poumon non à petites cellules précoces et opérables. Cette trithérapie a montré des taux prometteurs de réponse histologique complète au moment de la chirurgie. Dans une petite sous-population de patients dont la tumeur exprime fortement le marqueur PD-L1, ce taux atteint même 50 %. Ces premières données doivent désormais être confirmées sur un plus grand nombre de patients, dans le cadre d’essais cliniques randomisés comparatifs », conclut dans un communiqué de presse de l’Institut Gustave Roussy, le Pr Fabrice Barlesi.

Ces résultats ouvrent ainsi la voie à une possible intensification thérapeutique personnalisée dans les formes localisées de CPNPC. Reste désormais à confirmer, dans des essais randomisés, si cette amélioration de la réponse histologique complète se traduira par un bénéfice durable en survie sans récidive et en survie globale.