LLC : ESMO signe la fin de la chimio, cap sur les thérapies ciblées

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Les cliniciens continuaient de débattre : faut-il traiter plus tôt les LLC à haut risque, même sans symptômes ? L’idée séduisait : utiliser les thérapies ciblées dès les premiers stades, pour contrôler la maladie avant qu’elle ne progresse. C’est précisément ce qu’a testé l’essai CLL12, comparant l’ibrutinib (inhibiteur de BTK) à un placebo chez des patients en stade précoce mais porteurs de facteurs de mauvais pronostic (IGHV non muté, anomalies cytogénétiques). Résultat sans appel : si l’ibrutinib a bien retardé le temps jusqu’au premier traitement (progression-free survival), il n’a apporté aucun bénéfice en survie globale.  Traiter trop tôt la LLC expose à des effets indésirables (hypertension, arythmies, hémorragies) et à un risque de résistance, sans bénéfice de survie. L’ESMO maintient donc la stratégie “watch and wait” : surveillance régulière, traitement uniquement en cas de maladie active. Thérapies ciblées : la nouvelle norme en première ligne Exit la chimio dans la majorité des cas. Deux grandes stratégies émergent : ·         Le continu : traitements sans limite de durée, avec les inhibiteurs de BTK (ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib). ·         Le limité : cures définies dans le temps, avec venetoclax + obinutuzumab (12 cycles) ou l’association ibrutinib + venetoclax (12–15 cycles, parfois guidés par la maladie résiduelle minimale). La chimiothérapie-immunothérapie (FCR, bendamustine ou chlorambucil) n’a désormais plus qu’une place marginale. Elle n’est envisagée que pour une poignée de patients soigneusement sélectionnés, présentant un profil génétique favorable (IGHV muté, absence d’anomalie de TP53, caryotype simple) et uniquement dans les situations où les thérapies ciblées ne sont pas accessibles Nouvelle génération de BTKi : plus efficaces, moins risqués L’ibrutinib n’est plus seul. Ses successeurs, acalabrutinib et zanubrutinib, affichent la même efficacité avec un profil cardiovasculaire plus sûr. Moins de fibrillation atriale, moins d’hypertension : un avantage majeur pour les patients âgés ou à risque cardiaque. Désormais, ce sont eux les préférés dans la vraie vie Venetoclax, star des traitements « time-limited ». Les essais GAIA-CLL13 et CLL14 ont bouleversé la donne : venetoclax + obinutuzumab surpasse clairement la chimio-immunothérapie. Plus de patients atteignent une maladie résiduelle minimale (MRD) indétectable et la survie sans progression est prolongée. L’ajout de l’ibrutinib à ce duo renforce encore l’efficacité (92 % de MRD indétectable !), mais au prix d’infections sévères plus fréquentes. Résultat : prudence avant d’adopter cette triple combinaison à grande échelle. Rechutes : place nette aux ciblées Lorsqu’une rechute survient :

• Après chimio : venetoclax + rituximab (24 mois) ou un BTKi en continu.
• Après un BTKi : switch vers venetoclax.
• Après venetoclax : retour vers un BTKi.

Et pour les cas les plus résistants, un nouvel acteur pointe le bout de son nez : le pirtobrutinib, inhibiteur non covalent de BTK, déjà approuvé aux États-Unis pour les patients doublement réfractaires MRD : la nouvelle boussole thérapeutique La maladie résiduelle minimale (MRD) devient un outil clé. Dans l’essai FLAIR, la durée du traitement par ibrutinib-venetoclax a pu être personnalisée selon le statut MRD, avec des résultats spectaculaires en survie sans progression et en survie globale.
Demain, la MRD pourrait donc guider la durée des traitements ciblés, ouvrant la voie à une médecine encore plus individualisée Cette mise à jour 2024 des recommandations ESMO confirme une révolution : les thérapies ciblées supplantent la chimiothérapie dans la LLC. Les options « time-limited » gagnent du terrain, promettant des traitements plus courts, mieux tolérés et adaptés au profil génétique de chaque patient. L’avenir ? Une LLC suivie à la loupe grâce à la MRD, avec des stratégies personnalisées et des thérapies de plus en plus fines.