Peut-on prédire l'efficacité de l'immunothérapie grâce au profil transcriptomique de la tumeur ?

Oncologie

L’émergence des immunothérapies, notamment les inhibiteurs des points de contrôle immunitaire (ICI), a profondément transformé la prise en charge de nombreux cancers. Toutefois, seule une minorité de patients en bénéficie durablement. Les biomarqueurs actuels, comme le PD-L1, le TMB ou les mutations MSI, présentent des limites importantes de sensibilité et de spécificité. Face à cela, les approches transcriptomiques à grande échelle offrent une nouvelle opportunité : celle de caractériser précisément les phénotypes immunitaires tumoraux. Cette étude propose et évalue des classifieurs transcriptomiques pan-cancer capables de prédire la réponse aux ICI, en se basant sur l’analyse intégrative de plusieurs bases de données et essais cliniques. Des signatures transcriptomiques peuvent-elles surpasser PD-L1 et TMB ? Les auteurs ont analysé 47 signatures d’expression génique sur plus de 10 000 tumeurs issues de 33 types tumoraux à partir des données TCGA. Les signatures ont été regroupées en classes fonctionnelles (immunité adaptative, inflammation, angiogenèse, etc.), puis combinées dans des modèles supervisés à l’aide d’algorithmes d’apprentissage machine (random forest, elastic net, etc.). Trois classifieurs principaux ont été construits :

Pan-Immune Classifier (PIC) : basé sur 11 signatures liées à l’activation immunitaire.
Tumor Microenvironment Classifier (TMC) : basé sur 14 signatures liées au stroma, à l’angiogenèse et au métabolisme.
Combined Classifier (PIC+TMC) : une approche intégrée capturant les dimensions immunitaires et non immunitaires.

Ces modèles ont été testés et validés dans 7 cohortes cliniques indépendantes traitées par ICI (MCC, BLCA, NSCLC, melanoma…), totalisant plus de 1 500 patients. Le PIC et le modèle combiné ont démontré une puissance prédictive supérieure au PD-L1, au TMB et à la classification IFNγ classique, avec une aire sous la courbe (AUC) atteignant 0,79 dans certaines cohortes. Par exemple, dans la cohorte IMvigor210 (carcinome urothélial), les patients classés comme « PIC haut » ont montré un taux de réponse objectif (ORR) de 53 %, contre 12 % dans le groupe « PIC bas ». Les résultats sont similaires dans la cohorte MCC, avec un gain net en survie globale chez les patients hautement classifiés par les modèles transcriptomiques. L’étude montre aussi que ces classifieurs restent robustes aux variations techniques, et peuvent être appliqués à partir de données RNA-seq standards (FFPE), renforçant leur applicabilité clinique. De plus, les analyses démontrent que les signaux captés par les modèles vont au-delà de la simple présence de cellules immunitaires, en intégrant l’état fonctionnel du microenvironnement tumoral. Vers un score transcriptomique universel pour guider l’immunothérapie ? Les résultats suggèrent que les classifieurs transcriptomiques multi-signatures permettent une stratification plus fine des patients éligibles à l’immunothérapie que les biomarqueurs traditionnels. L’intégration du PIC, du TMC, et de leur combinaison dans les algorithmes de décision clinique pourrait révolutionner la sélection des patients, et éviter des traitements coûteux et inefficaces. Cependant, plusieurs défis persistent : la nécessité de valider ces modèles dans des essais prospectifs, d’assurer leur standardisation analytique, et d’intégrer ces outils dans des plateformes cliniquement accessibles. Des travaux supplémentaires sont également nécessaires pour combiner ces signatures avec des données génomiques ou imagerie tumorale, en vue de construire des modèles multimodaux de prédiction. Ainsi, cette étude marque une avancée importante vers une immuno-oncologie de précision, capable de prédire, sélectionner, et ajuster les traitements immunothérapeutiques selon la signature transcriptomique globale du patient.

Source(s) :
Patel N, Nebozhyn M, Singal G, et al. Tumor transcriptome-wide expression classifiers to predict response to immune checkpoint inhibitors. Nature Communications. 2023;14:5321. ;

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